诊断卵巢囊肿 - DOC 研究

背景：

卵巢囊肿常见于女性，估计绝经前女性的患病率高达 35%，绝经后女性的患病率高达 17%。 大多数是良性的，有时是自限性的；然而，恶性肿瘤以卵巢癌 (OC) 的形式出现。 丹麦每年有超过500名女性被诊断患有OC，丹麦是北欧国家OC发病率最高的国家。 今天，超过 70% 的 OC 女性被诊断为晚期疾病，五年总生存率为 16-29%，而早期为 70-88%。 症状通常在诊断前几个月就出现了，但是，它们的特征是模糊的和不具体的，导致诊断延迟。 鼓励尝试提高患者意识和正确的症状解释。 OC 被评为女性第五大致命癌症，在较发达国家中导致的死亡人数超过女性生殖系统的任何其他癌症。 OC9 的集中治疗、OC 指南10、快速通道 OC 计划和妇科癌症数据库（丹麦妇科癌症数据库 (DCGD)）都是在过去几十年中有助于降低丹麦死亡率的国家方法。

然而，迫切需要进一步提高 OC 存活率的方法。 鉴于 OC 在早期疾病中的存活率要好得多，因此在早期阶段正确区分良性卵巢肿瘤和 OC 的方法是一项高度研究重点。 在丹麦，妇科医生目前使用恶性肿瘤风险指数 (RMI) 来检测 OC 高风险女性。 RMI 计算基于经阴道超声检查结果、血清癌抗原 125 (CA125) 水平和绝经状态。 OC 高风险（RMI ≥ 200）的女性被转介到国家快速通道癌症计划，在专门从事妇科恶性肿瘤的三级中心进行进一步诊断，而 OC 低风险（RMI < 200）的女性可以被观察或治疗在当地的妇科部门或妇科诊所。 然而，RMI 并不是区分良性和恶性肿瘤的最佳方法，在丹麦人群中灵敏度为 92%，特异性为 82%，阴性预测值为 97%，阳性预测值为 62%。

考虑到与 OC 相比良性卵巢囊肿的高患病率，最重要的是，在早期检测 OC 的努力不会伴随着误报检测的意外增加，从而导致过度诊断和过度治疗。 新的有前途的研究表明，根据国际卵巢肿瘤分析 (IOTA)，通过添加血清生物标志物人附睾蛋白 4 (HE4) 和系统超声成像，可以改进诊断和风险评估模型。

生物标志物 HE4 是一种分泌性糖蛋白，其高度升高，尤其是在患有 OC 的女性的血清中。 HE4 的诊断性能与 CA125 相当，当 HE4 和 CA125 结合时进一步提高 在新开发的诊断哥本哈根指数 (CPH-I) 中，HE4 与年龄和 CA125 结合。 根据三级中心数据，CPH-I 在国际、多中心、验证队列中显示出区分良性妇科疾病和 OC 的能力明显优于 RMI，曲线下面积 (AUC) 分别为 0.951 和 0.935。

IOTA 是国际公认的用于描述盆腔肿块的分类系统；由 IOTA 小组开发并由 Timmerman 等人发布。 2001年。 分类系统基于关于超声形态学特征、多普勒分析和腹水存在/不存在的标准化定义和术语。 几种有前途的盆腔肿块风险分析模型（例如 Logistic Regression 2 model, Simple Rules, ADNEX model）是基于IOTA分类系统开发的。 丹麦越来越多的妇科医生获得了 IOTA 认证；然而，IOTA 从未在丹麦队列中得到验证，也尚未实施。 HE4、CPH-I 和 IOTA 分类在鉴别卵巢囊肿方面似乎更准确。 然而，这些方法在丹麦临床实施之前都需要在初级和二级部门进行进一步的前瞻性评估。

目的：

目的是评估诊断为卵巢囊肿的丹麦女性的症状和 HE4、CPH-I 和 IOTA 分类的诊断性能。 此外，目的是开发和验证优化的诊断算法，以根据症状、生物标志物和 IOTA 区分良性卵巢囊肿和 OC。

方法：

研究设计和人群：该研究是一项前瞻性观察性研究。 在获得口头和书面项目信息并获得同意后，来自丹麦首都地区妇科诊所或妇科部门的妇科医生会将女性包括在内。 患有卵巢囊肿的女性有资格参加研究。 排除标准是年龄 < 18 岁且无法提供同意。 我们预计在 2019 年末至 2022 年 5 月期间将包括约 2500 名女性。

功效计算：根据 RMI 和 CPH 的特异性分别为 0.78 和 0.81 进行初步功效计算。 使用 2 样本非劣效性或优效性计算将样本量估计为 665 例，I 类错误设置为 1%，功效为 0.80，非劣效性或优效性差值为 -0.1，采样率为 1。

基线数据：包括的女性将被要求回答一份问卷，其中包含有关健康数据和症状的详细信息，这些信息之前已被证明与盆腔肿块相关。

超声检查：超声检查将作为常规检查的一部分进行。 它以截石位进行，膀胱排空，使用经阴道探头和高端设备。 超声波束频率设置在 5.0 和 9.0 MHz 之间，并使用经阴道灰阶系统检查女性内部生殖器官。 关于脉冲重复频率的多普勒设置固定在0.3至0.9 MHz，并且颜色增益逐渐增加直到出现闪光伪影;随后频率降低到一定水平，在检查肿瘤血管分布时，血管中的缓慢流动仍然可见。 必要时也可使用经腹探头。 妇科医生根据患者病历中的 IOTA 术语描述卵巢囊肿。 IOTA 组专门定义了病变的定义以及如何分类、区分和测量形态学特征，包括隔膜、实体组织、乳头状突起、内壁的规则性、囊性内容物、声影和腹水。 25此外，每位患者的五张特定超声图像将被存储以供日后验证。

血液采样、生物标志物和分析：用于 HE4 分析的血液采样将作为 CA125 测试女性常规检查的一部分进行。 血液采样在首都地区的妇科诊所或院内或院外实验室进行。 血液样本将收集在 4 毫升血液收集管中。 取样后，将血液离心分离；分析前提取血清。 在进行常规 CA125 检查后，血清将安全地储存在丹麦癌症生物库 (DCB) 中，该库是丹麦生物和基因组库 (RBGB) 的一部分。 26 样品将储存在-80 摄氏度，直到进行批量分析。 HE4 的水平将使用 Elecsys HE4 全自动化学发光免疫测定法进行定量测量。

数据收集和存储：症状信息和保健信息将从患者回答的问卷中获得。 关于常规诊断和随访的信息是从妇科实践和妇科和 Labka 部门使用的电子患者档案中检索的。 从 Patobank 和丹麦妇科癌症数据库 (DGCD) 检索有关诊断的信息。 连同超声图像和 HE4 分析的结果，所有数据将按照丹麦国会大厦地区的规定持续传输到电子数据库中。

统计考虑：

将列出研究的描述性统计数据，并使用卡方检验或 Fisher 对分类变量的精确检验和对连续变量的 Mann-Whitney 检验进行组间比较。 分类变量将以数字 (n) 和百分比 (%) 的形式列出，而连续变量将以中位数和范围列出。 将计算差异的 P 值，p 值 ≤ 0.05 将被视为具有统计学意义。

CPH-I 是使用 Karlsen 等人定义的公式计算的：

CPH-I = - 14.0647 + 1.0649 x log 2 (HE4) + 0.6050 x log 2 (CA125) + 0.2672 x age / 10。

RMI 由 Jacobs 等人的公式计算得出：

RMI = 更年期（是=3 分；否=1 分）x 超声检查结果（单房=0；双房或多房=1，实性区域=1，赘生物=1，双侧=1，腹水=1，其他卵巢疾病= 1 --> 0-1=1 点和 2-6=3 点) x CA125 (U/mL)。

将使用单变量和多变量逻辑回归分析检查区分健康女性、患有非妇科疾病的女性、良性妇科疾病和 OC 的能力。

传播研究结果：

所有具有正面、不确定和负面结果的项目都将发表在国际同行评审的科学期刊上。 如果符合温哥华标准，研究小组和其他相关合作者将成为合著者。 研究的知识产权属于研究组，经同意后可共享。

项目意义：

大多数卵巢囊肿是良性的，可以在当地妇科诊所或妇科进行随访或手术治疗。 然而，有时使用可用的诊断工具来区分 OC 可能具有挑战性。 我们希望开发一种优化的诊断工具，用于检测 OC 低风险女性和 OC 高风险女性，其精度高于现有风险模型。 此外，DOC 研究的实施将有助于提高日常临床实践的质量，在患者文件模板中应用系统超声和标准化术语的一致使用。