Diagnóstico de quistes ováricos: el estudio DOC

Antecedentes:

Los quistes ováricos se encuentran comúnmente en mujeres con una prevalencia estimada de hasta el 35 % en mujeres premenopáusicas y el 17 % en mujeres posmenopáusicas. La mayoría son de carácter benigno ya veces autolimitados; sin embargo, la malignidad ocurre como cáncer de ovario (OC). Más de 500 mujeres son diagnosticadas con OC cada año en Dinamarca, y Dinamarca tiene la tasa de incidencia de OC más alta de los países nórdicos. Hoy en día, más del 70 % de las mujeres con OC son diagnosticadas con enfermedad en etapa avanzada, donde la tasa de supervivencia general a cinco años es del 16 al 29 % en comparación con el 70 al 88 % en etapas tempranas. Los síntomas a menudo están presentes meses antes del diagnóstico, sin embargo, son vagos y de carácter inespecífico, lo que lleva a un retraso en el diagnóstico. Se recomiendan los intentos de mejorar la conciencia del paciente y la interpretación correcta de los síntomas. OC clasifica el quinto cáncer más mortal entre las mujeres y causa más muertes que cualquier otro cáncer del sistema reproductivo femenino en los países más desarrollados. El tratamiento centralizado de OC9, las pautas de OC10, los programas de OC de vía rápida y una base de datos de cáncer ginecológico (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) son enfoques nacionales que han contribuido a una disminución de la tasa de mortalidad en Dinamarca durante las últimas décadas.

Sin embargo, se necesitan enfoques adicionales para mejorar la supervivencia de OC. Dado que la supervivencia de la OC es considerablemente mejor en la enfermedad en etapa temprana, los métodos para diferenciar correctamente los tumores de ovario benignos de la OC en una etapa temprana son una alta prioridad de investigación. En Dinamarca, los ginecólogos utilizan actualmente el Índice de riesgo de malignidad (RMI) para detectar mujeres con alto riesgo de OC. El cálculo de RMI se basa en los resultados de la ecografía transvaginal, el nivel sérico del antígeno canceroso 125 (CA125) y el estado menopáusico. Las mujeres con alto riesgo de CO (RMI ≥ 200) son remitidas al programa nacional de cáncer de vía rápida para diagnósticos adicionales en un centro terciario especializado en neoplasias malignas ginecológicas, mientras que las mujeres con bajo riesgo de CO (RMI < 200) pueden ser observadas o tratadas en un departamento local de ginecología o en una práctica de ginecología. Sin embargo, el RMI no es óptimo para distinguir entre tumores benignos y malignos con una sensibilidad del 92 %, una especificidad del 82 %, un valor predictivo negativo del 97 % y un valor predictivo positivo del 62 % en una población danesa.

Teniendo en cuenta la alta prevalencia de quistes ováricos benignos en comparación con la CO, es de suma importancia que los esfuerzos para detectar la CO en una etapa temprana no se acompañen de un aumento involuntario de pruebas falsas positivas, lo que resulta en un sobrediagnóstico y un sobretratamiento. Nuevos estudios prometedores sugieren una mejora en los modelos de diagnóstico y evaluación de riesgos al agregar el biomarcador sérico proteína 4 del epidídimo humano (HE4) e imágenes de ultrasonido sistematizadas de acuerdo con el Análisis Internacional de Tumores de Ovario (IOTA).

El biomarcador HE4 es una glucoproteína secretora que está muy elevada especialmente en el suero de mujeres con OC. El rendimiento de diagnóstico de HE4 es igual a CA125 y mejora aún más cuando se combinan HE4 y CA125. En el índice de diagnóstico de Copenhague (CPH-I) recientemente desarrollado, HE4 se combina con la edad y CA125. En los datos del centro terciario, CPH-I ha demostrado distinguir la enfermedad ginecológica benigna de la OC significativamente mejor que RMI en la cohorte de validación multicéntrica internacional que demuestra un área bajo la curva (AUC) de 0,951 y 0,935, respectivamente.

IOTA es un sistema de clasificación aceptado internacionalmente para describir una masa pélvica; y fue desarrollado por el grupo IOTA y publicado por Timmerman et al. en 2001. El sistema de clasificación se basa en definiciones y términos estandarizados con respecto a las características morfológicas de ultrasonido, análisis doppler y presencia/ausencia de ascitis. Varios modelos prometedores para el análisis de riesgo de una masa pélvica (p. Modelo Logistic Regression 2, Reglas simples, modelo ADNEX) se han desarrollado en base al sistema de clasificación IOTA. Un número cada vez mayor de ginecólogos en Dinamarca están certificados por IOTA; sin embargo, IOTA nunca se ha validado en una cohorte danesa y aún no se implementa. HE4, CPH-I y la clasificación IOTA parecen ser más precisas para diferenciar los quistes ováricos. Sin embargo, todos estos métodos necesitan más evaluaciones prospectivas en el sector primario y secundario antes de la implementación clínica en Dinamarca.

Objetivo:

El propósito es evaluar los síntomas y el rendimiento diagnóstico de HE4, CPH-I y la clasificación IOTA en mujeres danesas diagnosticadas con un quiste ovárico. Además, el objetivo es desarrollar y validar un algoritmo de diagnóstico optimizado para diferenciar los quistes ováricos benignos de la CO, en función de los síntomas, los biomarcadores y la IOTA.

Métodos:

Diseño y población del estudio: El estudio es un estudio observacional prospectivo. Después de que se da la información y el consentimiento oral y escrito del proyecto, las mujeres son incluidas por un ginecólogo de una práctica de ginecología o un departamento de ginecología en la Región Capital de Dinamarca. Las mujeres con quistes ováricos son elegibles para la inclusión en el estudio. Los criterios de exclusión son edad < 18 años e incapaz de dar su consentimiento. Esperamos incluir alrededor de 2.500 mujeres en un período de ultimo 2019 a mayo 2022.

Cálculo de potencia: se realizó un cálculo de potencia preliminar basado en las especificidades de RMI y CPH en 0,78 y 0,81, respectivamente. El tamaño de la muestra se estimó en 665 casos utilizando un cálculo de no inferioridad o superioridad de 2 muestras con un error de tipo I establecido en 1 %, potencia de 0,80, un margen de no inferioridad o superioridad de -0,1 y una proporción de muestreo de 1.

Datos de referencia: a las mujeres incluidas se les pedirá que respondan un cuestionario con información detallada sobre datos de salud y síntomas, que previamente se ha demostrado que están correlacionados con una masa pélvica.

Ultrasonido: El examen de ultrasonido se realizará como parte del examen de rutina. Se realiza en posición de litotomía, con la vejiga vacía, utilizando una sonda transvaginal y un equipo de alta gama. Las frecuencias de los haces de ultrasonido se establecen entre 5,0 y 9,0 MHz, y los órganos reproductores femeninos internos se examinan sistemáticamente con una escala de grises transvaginal. Los ajustes de Doppler con respecto a la frecuencia de repetición de pulsos se fijan en 0,3 a 0,9 MHz, y la ganancia de color aumenta gradualmente hasta que aparecen artefactos de destello; seguido de una disminución de la frecuencia a un nivel en el que todavía es visible un flujo lento en los vasos sanguíneos cuando se examina la vascularización del tumor. También se utiliza una sonda transabdominal cuando es necesario. El quiste de ovario es descrito por el ginecólogo de acuerdo con la terminología de IOTA en la historia clínica de la paciente. La definición de una lesión y cómo clasificar, distinguir y medir las características morfológicas, incluidos los tabiques, el tejido sólido, las proyecciones papilares, la regularidad de las paredes internas, el contenido quístico, las sombras acústicas y la ascitis, están específicamente definidos por el grupo IOTA.25 Además, se almacenarán cinco imágenes de ultrasonido específicas por paciente para su posterior validación.

Muestreo de sangre, biomarcadores y análisis: el muestreo de sangre para el análisis de HE4 se realizará como parte del examen de rutina en mujeres analizadas para CA125. La toma de muestras de sangre se realiza en el consultorio de ginecología o en laboratorios hospitalarios o extrahospitalarios de la Región Capital. Las muestras de sangre se recolectarán en tubos de recolección de sangre de 4 mililitros. Después del muestreo, la sangre se centrifuga y se fracciona; y el suero se extrae antes del análisis. Después de realizar el examen de rutina CA125, el suero se almacenará de manera segura en el Danish CancerBiobank (DCB), una parte del Bio- and GenomeBank, Dinamarca (RBGB).26 Las muestras se almacenarán a -80 grados Celsius hasta el análisis por lotes. Los niveles de HE4 se medirán cuantitativamente utilizando inmunoensayos quimioluminiscentes totalmente automatizados Elecsys HE4.

Recogida y almacenamiento de datos: La información sobre los síntomas y la información asistencial se obtendrán a partir de cuestionarios contestados por el paciente. La información sobre diagnósticos de rutina y seguimiento se recupera de los archivos electrónicos de pacientes utilizados en la práctica de ginecología y los departamentos de ginecología y Labka. La información sobre el diagnóstico se obtiene de Patobank y Danish Gynecological Cancer Database (DGCD). Junto con las imágenes de ultrasonido y los resultados de los análisis HE4, todos los datos se transferirán continuamente a una base de datos electrónica según lo prescrito por la Región del Capitolio en Dinamarca.

Consideraciones estadísticas:

Se enumerarán las estadísticas descriptivas del estudio y se compararán entre grupos utilizando la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y la prueba de Mann-Whitney para variables continuas. Las variables categóricas se enumerarán como números (n) y porcentajes (%), mientras que las variables continuas se enumerarán en medianas y rangos. Se calcularán los valores de p para las diferencias, y un valor de p ≤ 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

El CPH-I se calcula utilizando la fórmula definida por Karlsen et al.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x edad / 10.

El RMI se calcula mediante la fórmula de Jacobs et al.:

RMI = Menopausia (sí=3 puntos; no=1 puntos) x hallazgos ultrasónicos (unilocular=0; bi o multilocular=1, áreas sólidas=1, excrecencias=1, bilateral=1, ascitis=1, otra enfermedad ovárica= 1 --> 0-1=1 puntos y 2-6=3 puntos) x CA125 (U/mL).

La capacidad de diferenciar entre mujeres sanas, mujeres con enfermedad no ginecológica, enfermedad ginecológica benigna y OC se examinará mediante análisis de regresión logística univariados y multivariados.

Difusión de los resultados del estudio:

Todos los proyectos con resultados positivos, no concluyentes y negativos se publicarán en revistas científicas internacionales revisadas por pares. El grupo de estudio y otros colaboradores relevantes serán coautores, si cumplen con los criterios de Vancouver. La propiedad intelectual del estudio pertenece al grupo de estudio y puede compartirse previo consentimiento.

Importancia del proyecto:

La mayoría de los quistes ováricos son benignos y se pueden controlar o tratar quirúrgicamente en el consultorio local de ginecología o en el departamento de ginecología. A veces, sin embargo, puede ser un desafío diferenciarlo de la OC con las herramientas de diagnóstico disponibles. Esperamos desarrollar una herramienta de diagnóstico optimizada que se utilice para detectar mujeres con bajo riesgo de CO de mujeres con alto riesgo de CO con una precisión mayor que los modelos de riesgo existentes. Además, la implementación del estudio DOC contribuirá a una mejora de la calidad en la práctica clínica diaria aplicando el uso consistente de ultrasonido sistemático y terminología estandarizada en las plantillas de archivo de pacientes.