Diagnose van eierstokcysten - de DOC-studie

Achtergrond:

Eierstokcysten komen vaak voor bij vrouwen met een geschatte prevalentie tot 35% bij premenopauzale vrouwen en 17% bij postmenopauzale vrouwen. De meerderheid heeft een goedaardig karakter en is soms zelflimiterend; maligniteit treedt echter op als eierstokkanker (OC). Elk jaar krijgen meer dan 500 vrouwen de diagnose OC in Denemarken, en Denemarken heeft de hoogste incidentie van OC in de Scandinavische landen. Tegenwoordig wordt bij meer dan 70% van de vrouwen met OC de diagnose ziekte in een gevorderd stadium gesteld, waarbij het totale overlevingspercentage na vijf jaar 16-29% is, vergeleken met 70-88% in de vroege stadia. Symptomen zijn vaak aanwezig maanden voorafgaand aan de diagnose, maar ze zijn vaag en niet-specifiek van aard, wat leidt tot vertraging van de diagnose. Pogingen om het bewustzijn van de patiënt en de correcte interpretatie van symptomen te verbeteren, worden aangemoedigd. OC staat op de vijfde plaats van meest dodelijke kanker onder vrouwen en veroorzaakt meer sterfgevallen dan enige andere vorm van kanker van het vrouwelijke voortplantingssysteem in meer ontwikkelde landen. Gecentraliseerde behandeling van OC9, OC-richtlijnen10, versnelde OC-programma's en een gynaecologische kankerdatabase (Danish Gynaecological Cancer Database (DCGD)) zijn allemaal nationale benaderingen die hebben bijgedragen aan een verlaagd sterftecijfer in Denemarken gedurende de afgelopen decennia.

Toch zijn verdere benaderingen om de overleving van OC te verbeteren hard nodig. Gezien het feit dat OC-overleving aanzienlijk beter is in een vroeg stadium van de ziekte, hebben methoden om goedaardige ovariumtumoren in een vroeg stadium correct te onderscheiden van OC een hoge onderzoeksprioriteit. In Denemarken gebruiken gynaecologen momenteel de Risk of Malignancy Index (RMI) om vrouwen met een hoog risico op OC op te sporen. RMI-berekening is gebaseerd op bevindingen van transvaginale echografie, serumkankerantigeen 125 (CA125)-niveau en menopauzale status. Vrouwen met een hoog risico op OC (RMI ≥ 200) worden in het landelijke versnelde kankerprogramma verwezen voor verdere diagnostiek in een tertiair centrum gespecialiseerd in gynaecologische maligniteiten, terwijl vrouwen met een laag risico op OC (RMI < 200) geobserveerd of behandeld kunnen worden bij een lokale afdeling gynaecologie of in een gynaecologische praktijk. RMI is echter niet optimaal om onderscheid te maken tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren met een sensitiviteit van 92%, specificiteit van 82%, negatief voorspellende waarde van 97% en een positief voorspellende waarde van 62% in een Deense populatie.

Gezien de hoge prevalentie van goedaardige ovariumcysten in vergelijking met OC, is het van het grootste belang dat inspanningen om OC in een vroeg stadium op te sporen niet gepaard gaan met een onbedoelde toename van fout-positieve tests, wat resulteert in overdiagnose en overbehandeling. Nieuwe veelbelovende studies suggereren een verbetering van de diagnostische en risicobeoordelingsmodellen door toevoeging van de serumbiomarker Human Epididymis protein 4 (HE4) en gesystematiseerde echografie in overeenstemming met de International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

De biomarker HE4 is een secretoir gluco-eiwit dat sterk verhoogd is, vooral in serum van vrouwen met OC. De diagnostische prestatie van HE4 is gelijk aan CA125 en verbetert verder wanneer HE4 en CA125 worden gecombineerd. In de nieuw ontwikkelde diagnostische Copenhagen Index (CPH-I) wordt HE4 gecombineerd met leeftijd en CA125. Op basis van gegevens van tertiaire centra heeft CPH-I aangetoond dat het goedaardige gynaecologische aandoeningen significant beter onderscheidt van OC dan RMI in het internationale, multicenter validerende cohort dat een area-under-curve (AUC) aantoont van respectievelijk 0,951 en 0,935.

IOTA is een internationaal geaccepteerd classificatiesysteem voor het beschrijven van een bekkenmassa; en is ontwikkeld door de IOTA-groep en gepubliceerd door Timmerman et al. in 2001. Het classificatiesysteem is gebaseerd op gestandaardiseerde definities en termen met betrekking tot echografische morfologische kenmerken, doppleranalyse en aan-/afwezigheid van ascites. Verschillende veelbelovende modellen voor risicoanalyse van een bekkenmassa (bijv. Logistic Regression 2-model, Simple Rules, ADNEX-model) zijn ontwikkeld op basis van het IOTA-classificatiesysteem. Een toenemend aantal gynaecologen in Denemarken is IOTA-gecertificeerd; IOTA is echter nooit gevalideerd in een Deens cohort en is nog niet geïmplementeerd. HE4, CPH-I en de IOTA-classificatie lijken nauwkeuriger te zijn in het onderscheiden van eierstokcysten. Deze methoden hebben echter allemaal verdere prospectieve evaluaties nodig in de primaire en secundaire sector voordat ze in Denemarken klinisch kunnen worden geïmplementeerd.

Doel:

Het doel is om de symptomen en de diagnostische prestaties van HE4, CPH-I en de IOTA-classificatie te evalueren bij Deense vrouwen met de diagnose van een ovariumcyste. Verder is het doel om een ​​geoptimaliseerd diagnostisch algoritme te ontwikkelen en te valideren om goedaardige ovariumcysten te onderscheiden van OC, op basis van symptomen, biomarkers en IOTA.

methoden:

Studieopzet en populatie: De studie is een prospectieve, observationele studie. Na mondelinge en schriftelijke projectinformatie en toestemming worden vrouwen opgenomen door een gynaecoloog van een gynaecologische praktijk of een afdeling gynaecologie in het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken. Vrouwen met cysten in de eierstokken komen in aanmerking voor opname in het onderzoek. Uitsluitingscriteria zijn leeftijd < 18 jaar en geen toestemming kunnen geven. We verwachten in een periode van ultimo 2019 tot mei 2022 zo'n 2.500 vrouwen te includeren.

Vermogensberekening: Er werd een voorlopige vermogensberekening uitgevoerd op basis van de specificiteit van RMI en CPH van respectievelijk 0,78 en 0,81. De steekproefomvang werd geschat op 665 gevallen met behulp van een non-inferioriteits- of superioriteitsberekening met 2 steekproeven met een type I-fout van 1%, een vermogen van 0,80, een non-inferioriteits- of superioriteitsmarge van -0,1 en een steekproefverhouding van 1.

Baseline-gegevens: Geïncludeerde vrouwen zullen worden gevraagd een vragenlijst in te vullen met gedetailleerde informatie over gezondheidsgegevens en symptomen, waarvan eerder is aangetoond dat ze verband houden met een bekkenmassa.

Echografie: Het echografisch onderzoek wordt uitgevoerd als onderdeel van het routineonderzoek. Het wordt uitgevoerd in lithotomiepositie, met een lege blaas, met behulp van een transvaginale sonde en hoogwaardige apparatuur. Ultrageluidbundelfrequenties worden ingesteld tussen 5,0 en 9,0 MHz en de interne vrouwelijke voortplantingsorganen worden systematisch onderzocht met transvaginale grijswaarden. Doppler-instellingen met betrekking tot de pulsherhalingsfrequentie zijn vastgesteld op 0,3 tot 0,9 MHz en de kleurversterking wordt geleidelijk verhoogd totdat er flitsartefacten verschijnen; gevolgd door een frequentiedaling tot een niveau waarbij langzame stroming in bloedvaten nog steeds zichtbaar is bij onderzoek naar tumordoorbloeding. Indien nodig wordt ook een transabdominale sonde gebruikt. De ovariumcyste wordt door de gynaecoloog beschreven volgens de IOTA-terminologie in het medisch dossier van de patiënt. De definitie van een laesie en het classificeren, onderscheiden en meten van de morfologische kenmerken, waaronder septae, vast weefsel, papillaire projecties, regelmaat van binnenwanden, cystische inhoud, akoestische schaduwen en ascites, worden specifiek gedefinieerd door de IOTA-groep.25 Bovendien worden per patiënt vijf specifieke echobeelden opgeslagen voor latere validatie.

Bloedafname, biomarkers en analyses: Bloedafname voor HE4-analyse zal worden uitgevoerd als onderdeel van het routineonderzoek bij vrouwen die zijn getest op CA125. De bloedafname vindt plaats in de gynaecologiepraktijk of in de laboratoria in het ziekenhuis of daarbuiten in het Hoofdstedelijk Gewest. Bloedmonsters worden verzameld in bloedafnamebuisjes van 4 milliliter. Na bemonstering wordt het bloed gecentrifugeerd en gefractioneerd; en serum wordt geëxtraheerd vóór analyse. Nadat routinematig CA125-onderzoek is uitgevoerd, wordt het serum veilig opgeslagen in de Deense CancerBiobank (DCB), een onderdeel van de Bio- en GenomeBank, Denemarken (RBGB).26 Monsters worden bewaard bij -80 graden Celsius tot batchanalyse. Niveaus van HE4 zullen kwantitatief worden gemeten met behulp van Elecsys HE4 volledig geautomatiseerde chemiluminescente immunoassays.

Gegevensverzameling en -opslag: Informatie over symptomen en informatie over de gezondheidszorg wordt verkregen uit vragenlijsten die door de patiënt worden beantwoord. Informatie over routinematige diagnostiek en nazorg wordt gehaald uit de elektronische patiëntendossiers die gebruikt worden in de gynaecologiepraktijk en afdelingen gynaecologie en Labka. Informatie over de diagnose is afkomstig van de Patobank en de Deense Gynaecologische Kankerdatabase (DGCD). Samen met echografiebeelden en resultaten van HE4-analyses worden alle gegevens continu overgebracht naar een elektronische database, zoals voorgeschreven door de Capitoolregio in Denemarken.

Statistische overwegingen:

Beschrijvende statistieken van het onderzoek zullen worden opgesomd en tussen groepen worden vergeleken met behulp van de Chi-kwadraat-test of de Fisher's exact-test voor categorische variabelen en de Mann-Whitney-test voor continue variabelen. Categorische variabelen worden weergegeven als getallen (n) en percentages (%), terwijl continue variabelen worden weergegeven in medianen en bereiken. P-waarden voor de verschillen worden berekend en een p-waarde ≤ 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

CPH-I wordt berekend met behulp van de formule gedefinieerd door Karlsen et al.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x leeftijd / 10.

RMI wordt berekend met de formule van Jacobs et al.:

RMI = Menopauze (ja=3 punten; nee=1 punten) x ultrasone bevindingen (uniloculair=0; bi- of multiloculair=1, vaste gebieden=1, excrescenties=1, bilateraal=1, ascites=1, andere ovariumziekte= 1 --> 0-1=1 punten en 2-6=3 punten) x CA125 (E/ml).

Het vermogen om onderscheid te maken tussen gezonde vrouwen, vrouwen met niet-gynaecologische aandoeningen, goedaardige gynaecologische aandoeningen en OC zal worden onderzocht met behulp van univariate en multivariate logistische regressieanalyses.

Verspreiding van studieresultaten:

Alle projecten met zowel positieve, onduidelijke als negatieve resultaten zullen worden gepubliceerd in internationale peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften. De studiegroep en andere relevante medewerkers zullen co-auteur zijn, als ze voldoen aan de criteria van Vancouver. Intellectueel eigendom van het onderzoek behoort toe aan de onderzoeksgroep en kan na toestemming worden gedeeld.

Betekenis van het project:

De meeste eierstokcysten zijn goedaardig en kunnen gevolgd of operatief behandeld worden in de plaatselijke gynaecologiepraktijk of afdeling gynaecologie. Soms kan het echter een uitdaging zijn om onderscheid te maken met OC met de beschikbare diagnostische hulpmiddelen. We verwachten een geoptimaliseerd diagnostisch hulpmiddel te ontwikkelen dat wordt gebruikt om vrouwen met een laag risico op OC te detecteren van vrouwen met een hoog risico op OC met een hogere precisie dan bestaande risicomodellen. Verder zal de uitvoering van het DOC-onderzoek bijdragen aan een kwaliteitsverbetering in de dagelijkse klinische praktijk door consistent gebruik van systematische echografie en gestandaardiseerde terminologie in de sjablonen van patiëntendossiers.