Munasarjakystien diagnosointi - DOC-tutkimus

Tausta:

Munasarjakystoja esiintyy yleisesti naisilla, ja niiden esiintyvyys on arviolta 35 % premenopausaalisilla naisilla ja 17 % postmenopausaalisilla naisilla. Suurin osa heistä on luonteeltaan hyvänlaatuisia ja joskus itserajoittuvia; pahanlaatuisuus esiintyy kuitenkin munasarjasyöpänä (OC). Yli 500 naisella diagnosoidaan vuosittain OC-tapaus Tanskassa, ja Tanskassa on Pohjoismaiden korkein OC-tapaus. Nykyään yli 70 %:lla OC-sairaudesta naisista diagnosoidaan pitkälle edennyt sairaus, jossa viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on 16-29 % verrattuna 70-88 %:iin alkuvaiheessa. Oireet esiintyvät usein kuukausia ennen diagnoosia, mutta ne ovat epämääräisiä ja luonteeltaan epäspesifisiä, mikä viivästyttää diagnoosia. Pyrkimyksiä parantaa potilaiden tietoisuutta ja oikeaa oireiden tulkintaa kannustetaan. OC luokittelee viidenneksi tappavimman syövän naisten keskuudessa ja aiheuttaa enemmän kuolemia kuin mikään muu naisten lisääntymisjärjestelmän syöpä kehittyneemmissä maissa. OC9:n keskitetty hoito, OC-ohjeet10, nopeutetut OC-ohjelmat ja gynekologisen syövän tietokanta (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) ovat kaikki kansallisia lähestymistapoja, jotka ovat alentaneet kuolleisuutta Tanskassa viime vuosikymmeninä.

Silti lisämenetelmiä OC-eloonjäämisen parantamiseksi tarvitaan erittäin paljon. Ottaen huomioon, että OC-eloonjääminen on huomattavasti parempi varhaisvaiheen taudeissa, menetelmät hyvänlaatuisten munasarjakasvainten erottamiseksi oikein varhaisessa vaiheessa OC-kasvaimista ovat tutkimuksen korkealla prioriteetilla. Tanskassa gynekologit käyttävät tällä hetkellä riskin maligniteetin indeksiä (RMI) havaitakseen naiset, joilla on korkea OC-riski. RMI-laskenta perustuu transvaginaalisiin ultraäänilöydöksiin, seerumin syöpäantigeeni 125 (CA125) -tasoon ja vaihdevuosien tilaan. Korkean OC-riskin (RMI ≥ 200) naiset ohjataan valtakunnalliseen nopeutettuun syöpäohjelmaan lisädiagnostiikkaan gynekologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin erikoistuneeseen korkea-asteen keskukseen, kun taas matalan OC-riskin (RMI < 200) naiset voidaan tarkkailla tai hoitaa. paikallisella gynekologian osastolla tai gynekologian vastaanotolla. RMI ei kuitenkaan ole optimaalinen erottamaan hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia kasvaimia, joiden herkkyys on 92 %, spesifisyys 82 %, negatiivinen ennustearvo 97 % ja positiivinen ennustearvo 62 % tanskalaisessa populaatiossa.

Ottaen huomioon hyvänlaatuisten munasarjakystien korkea esiintyvyys OC:hen verrattuna, on äärimmäisen tärkeää, että OC:n varhaisessa vaiheessa havaitsemiseen ei liity väärien positiivisten testien tahatonta lisääntymistä, mikä johtaisi ylidiagnosointiin ja ylihoitoon. Uudet lupaavat tutkimukset ehdottavat parannusta diagnostisiin ja riskinarviointimalleihin lisäämällä seerumin biomarkkeri Human Epididymis protein 4 (HE4) ja systemaattinen ultraäänikuvaus kansainvälisen munasarjatuumorianalyysin (IOTA) mukaisesti.

Biomarkkeri HE4 on erittävä glukoproteiini, joka on erittäin kohonnut erityisesti OC-potilaiden seerumissa. HE4:n diagnostinen suorituskyky vastaa CA125:tä ja paranee entisestään, kun HE4 ja CA125 yhdistetään. Äskettäin kehitetyssä diagnostisessa Kööpenhaminan indeksissä (CPH-I) HE4 yhdistetään ikään ja CA125:een. Kolmannen asteen keskuksen tiedoissa CPH-I on osoittanut erottavan hyvänlaatuiset gynekologiset sairaudet OC:sta merkittävästi paremmin kuin RMI kansainvälisessä, monikeskus-, validointikohortissa, jossa käyrän alapuolella oleva pinta-ala (AUC) on 0,951 ja 0,935.

IOTA on kansainvälisesti hyväksytty luokittelujärjestelmä lantion massan kuvaamiseen; ja sen on kehittänyt IOTA-ryhmä ja julkaissut Timmerman et ai. vuonna 2001. Luokittelujärjestelmä perustuu standardoituihin määritelmiin ja termeihin, jotka koskevat ultraäänimorfologisia piirteitä, doppler-analyysiä ja askiteksen esiintymistä/poissaoloa. Useita lupaavia malleja lantion massan riskianalyysiin (esim. Logistic Regression 2 -malli, Simple Rules, ADNEX-malli) on kehitetty IOTA-luokitusjärjestelmän pohjalta. Yhä useammat gynekologit Tanskassa ovat IOTA-sertifioituja; IOTAa ei kuitenkaan ole koskaan validoitu tanskalaisessa kohortissa, eikä sitä ole vielä otettu käyttöön. HE4, CPH-I ja IOTA-luokitus näyttävät olevan tarkempia munasarjakystien erottamisessa. Kaikki nämä menetelmät edellyttävät kuitenkin lisäarviointia primääri- ja sekundaarisektorilla ennen kliinistä käyttöönottoa Tanskassa.

Tarkoitus:

Tarkoituksena on arvioida HE4:n, CPH-I:n ja IOTA-luokituksen oireita ja diagnostista suorituskykyä tanskalaisilla naisilla, joilla on diagnosoitu munasarjakysta. Lisäksi tavoitteena on kehittää ja validoida optimoitu diagnostinen algoritmi hyvänlaatuisten munasarjakystien erottamiseksi OC:sta oireiden, biomarkkerien ja IOTA:n perusteella.

Menetelmät:

Tutkimuksen suunnittelu ja populaatio: Tutkimus on prospektiivinen havainnointitutkimus. Kun suulliset ja kirjalliset hanketiedot ja suostumus on annettu, naiset otetaan mukaan gynekologin gynekologin vastaanotosta tai gynekologian osastolta Tanskan pääkaupunkiseudulla. Naiset, joilla on munasarjakysta, voivat osallistua tutkimukseen. Poissulkemiskriteerit ovat ikä < 18 vuotta, eikä suostumusta voi antaa. Odotamme ottavan mukaan noin 2 500 naista kaudella 2019 viimeisestä toukokuuhun 2022.

Tehon laskenta: Alustava teholaskenta suoritettiin perustuen RMI:n ja CPH:n spesifisyyksiin arvoilla 0,78 ja 0,81. Otoskooksi arvioitiin 665 tapausta käyttämällä 2 otoksen ei-alempi- tai paremmuuslaskelmaa tyypin I virheen ollessa 1 %, teholla 0,80, ei-alempi- tai paremmuusmarginaalilla -0,1 ja otantasuhteella 1.

Perustiedot: Mukana olevia naisia ​​pyydetään vastaamaan kyselyyn, jossa on yksityiskohtaisia ​​tietoja terveystiedoista ja oireista, joiden on aiemmin osoitettu korreloivan lantion massaan.

Ultraääni: Ultraäänitutkimus tehdään osana rutiinitutkimusta. Se suoritetaan litotomia-asennossa, tyhjällä rakolla, käyttäen transvaginaalista koetinta ja huippuluokan laitteita. Ultraääninsäteen taajuudet asetetaan välille 5,0-9,0 MHz, ja naisen sisäiset lisääntymiselimet tutkitaan systemaattisesti transvaginaalisella harmaasävyllä. Pulssin toistotaajuutta koskevat Doppler-asetukset on kiinteä 0,3 - 0,9 MHz, ja värin vahvistusta lisätään asteittain, kunnes välähdysvirheitä ilmaantuu; jota seuraa taajuuden lasku tasolle, jossa hidas virtaus verisuonissa on edelleen näkyvissä kasvaimen verisuonisuutta tutkittaessa. Tarvittaessa käytetään myös transabdominaalista anturia. Gynekologi kuvailee munasarjakystaa IOTA:n terminologian mukaisesti potilaan sairauskertomuksessa. IOTA-ryhmä määrittelee erityisesti vaurion määritelmän ja morfologisten piirteiden luokittelun, erottamisen ja mittaamisen, mukaan lukien väliseinät, kiinteä kudos, papillaariset ulokkeet, sisäseinien säännöllisyys, kystinen sisältö, akustiset varjot ja askites.25 Lisäksi viisi erityistä ultraäänikuvaa potilasta kohti tallennetaan myöhempää validointia varten.

Verinäytteet, biomarkkerit ja analyysit: Verinäytteet HE4-analyysiä varten otetaan osana rutiinitutkimusta naisilla, joille on testattu CA125. Verinäytteet otetaan pääkaupunkiseudulla gynekologian vastaanotolla tai sisä- tai ulkosairaalan laboratorioissa. Verinäytteet kerätään 4 millilitran verenkeräysputkiin. Näytteenoton jälkeen veri sentrifugoidaan ja fraktioidaan; ja seerumi uutetaan ennen analyysiä. Rutiininomaisen CA125-tutkimuksen jälkeen seerumi säilytetään turvallisesti Danish CancerBiobankissa (DCB), joka on osa Tanskan Bio- ja GenomeBank-pankkia (RBGB).26 Näytteitä säilytetään -80 celsiusasteessa eräanalyysiin asti. HE4-tasot mitataan kvantitatiivisesti käyttämällä Elecsys HE4:n täysin automatisoituja kemiluminesenssi-immunomäärityksiä.

Tiedonkeruu ja tallennus: Tiedot oireista ja terveydenhuollon tiedot saadaan potilaan vastaamista kyselylomakkeista. Tietoa rutiinidiagnostiikasta ja seurannasta haetaan gynekologian vastaanotolla sekä gynekologian osastoilla ja Labkan sähköisistä potilastiedostoista. Diagnoosin tiedot haetaan Patobankista ja Danish Gynecological Cancer Database -tietokannasta (DGCD). Yhdessä ultraäänikuvien ja HE4-analyysitulosten kanssa kaikki tiedot siirretään jatkuvasti sähköiseen tietokantaan Tanskan Capitol Regionin ohjeiden mukaisesti.

Tilastollisia huomioita:

Tutkimuksen kuvaavat tilastot luetellaan ja niitä verrataan ryhmien välillä käyttäen Chi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä kategorisille muuttujille ja Mann-Whitneyn testiä jatkuville muuttujille. Kategoriset muuttujat luetellaan numeroina (n) ja prosentteina (%), kun taas jatkuvat muuttujat luetellaan mediaaneina ja vaihteluväleinä. P-arvot eroille lasketaan, ja p-arvoa ≤ 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

CPH-I lasketaan käyttämällä kaavaa, jonka ovat määritelleet Karlsen et ai.:

CPH-I = -14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x ikä / 10.

RMI lasketaan Jacobsin et al.:n kaavalla:

RMI = Vaihdevuodet (kyllä ​​= 3 pistettä; ei = 1 pistettä) x ultraäänilöydökset (yksilokulaarinen = 0; bi- tai multilokulaarinen = 1, kiinteät alueet = 1, ekskresenssit = 1, molemminpuolinen = 1, askites = 1, muu munasarjasairaus = 1 --> 0-1 = 1 pistettä ja 2-6 = 3 pistettä) x CA125 (U/ml).

Kykyä erottaa terveet naiset, naiset, joilla on ei-gynekologinen sairaus, hyvänlaatuinen gynekologinen sairaus ja OC tutkitaan käyttämällä yksi- ja monimuuttujalogistisia regressioanalyysejä.

Tutkimustulosten levittäminen:

Kaikki hankkeet, joiden tulokset ovat positiivisia, epäselviä tai negatiivisia, julkaistaan ​​kansainvälisissä vertaisarvioiduissa tieteellisissä julkaisuissa. Tutkimusryhmä ja muut asiaankuuluvat yhteistyökumppanit ovat mukana kirjoittajia, jos he täyttävät Vancouverin kriteerit. Tutkimuksen immateriaaliomaisuus kuuluu tutkimusryhmälle ja se voidaan jakaa suostumuksen jälkeen.

Hankkeen merkitys:

Useimmat munasarjakystat ovat hyvänlaatuisia, ja niitä voidaan seurata tai hoitaa kirurgisesti paikallisessa gynekologian vastaanotolla tai gynekologian osastolla. Joskus voi kuitenkin olla haastavaa erottaa OC:sta käytettävissä olevien diagnostisten työkalujen avulla. Odotamme kehittävämme optimoidun diagnostisen työkalun, jota käytetään havaitsemaan naiset, joilla on alhainen OC-riski, suuremmalla tarkkuudella kuin olemassa olevat riskimallit. Lisäksi DOC-tutkimuksen toteuttaminen edistää päivittäisen kliinisen käytännön laadun parantamista käyttämällä johdonmukaista systemaattista ultraääntä ja standardoitua terminologiaa potilastiedostomalleissa.