Diagnosticering af ovariecyster - DOC-undersøgelsen

Baggrund:

Ovariecyster er almindeligt forekommende hos kvinder med en anslået prævalens på op til 35 % hos præmenopausale kvinder og 17 % hos postmenopausale kvinder. De fleste er af godartet karakter og nogle gange selvbegrænsende; malignitet opstår dog som ovariecancer (OC). Mere end 500 kvinder får hvert år diagnosen OC i Danmark, og Danmark har den højeste OC-incidensrate i Norden. I dag er mere end 70% af kvinder med OC diagnosticeret med sygdom i fremskreden stadium, hvor den samlede femårige overlevelsesrate er 16-29% sammenlignet med 70-88% i tidlige stadier. Symptomerne er ofte til stede måneder før diagnosen, men de er vage og uspecifikke, hvilket fører til forsinkelse af diagnosen. Forsøg på at forbedre patientbevidstheden og korrekt symptomtolkning opmuntres. OC vurderer den femte mest dødelige kræftsygdom blandt kvinder og forårsager flere dødsfald end nogen anden kræftsygdom i det kvindelige reproduktive system i mere udviklede lande. Centraliseret behandling af OC9, OC-retningslinjer10, fast-track OC-programmer og en gynækologisk kræftdatabase (Dansk Gynækologisk Kræftdatabase (DCGD)) er alle nationale tilgange, der har bidraget til en reduceret dødelighed i Danmark gennem de seneste årtier.

Alligevel er der stærkt behov for yderligere tilgange til at forbedre overlevelse af OC. I betragtning af, at OC-overlevelsen er betydeligt bedre i tidlige sygdomsstadier, er metoder til korrekt at differentiere godartede ovarietumorer fra OC på et tidligt stadium en høj forskningsprioritet. I Danmark bruger gynækologer i dag Risk of Malignancy Index (RMI) til at opdage kvinder med høj risiko for OC. RMI-beregning er baseret på transvaginale ultralydsfund, serum Cancer Antigen 125 (CA125) niveau og menopausal status. Kvinder med høj risiko for OC (RMI ≥ 200) henvises i det nationale fast-track cancerprogram til yderligere diagnostik på et tertiært center med speciale i gynækologiske maligniteter, hvorimod kvinder med lav risiko for OC (RMI < 200) kan observeres eller behandles på en lokal gynækologisk afdeling eller i en gynækologisk praksis. RMI er dog ikke optimalt til at skelne mellem benigne og ondartede tumorer med en sensitivitet på 92 %, specificitet på 82 %, negativ prædiktiv værdi på 97 % og en positiv prædiktiv værdi på 62 % i en dansk befolkning.

I betragtning af den høje forekomst af godartede ovariecyster sammenlignet med OC, er det yderst vigtigt, at bestræbelser på at opdage OC på et tidligt stadie ikke ledsages af en utilsigtet stigning af falsk positive test, hvilket resulterer i overdiagnosticering og overbehandling. Nye lovende undersøgelser tyder på en forbedring af diagnostik- og risikovurderingsmodellerne ved at tilføje serumbiomarkøren Human Epididymis protein 4 (HE4) og systemiseret ultralydsbilleddannelse i overensstemmelse med International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

Biomarkøren HE4 er et sekretorisk glucoprotein, der er højt forhøjet især i serum fra kvinder med OC. Den diagnostiske ydeevne af HE4 er lig med CA125 og forbedres yderligere, når HE4 og CA125 kombineres. I det nyudviklede diagnostiske Copenhagen Index (CPH-I) er HE4 kombineret med alder og CA125. På tertiære centerdata har CPH-I vist at skelne benign gynækologisk sygdom fra OC signifikant bedre end RMI i den internationale, multicenter, validerende kohorte, der viser en area-under-curve (AUC) på henholdsvis 0,951 og 0,935.

IOTA er et internationalt accepteret klassifikationssystem til at beskrive en bækkenmasse; og blev udviklet af IOTA-gruppen og udgivet af Timmerman et al. i 2001. Klassifikationssystemet er baseret på standardiserede definitioner og termer vedrørende ultralyds morfologiske træk, doppleranalyse og tilstedeværelse/fravær af ascites. Flere lovende modeller til risikoanalyse af en bækkenmasse (f.eks. Logistic Regression 2 model, Simple Rules, ADNEX model) er udviklet baseret på IOTA klassifikationssystemet. Et stigende antal gynækologer i Danmark er IOTA-certificerede; IOTA er dog aldrig blevet valideret i en dansk kohorte og er endnu ikke implementeret . HE4, CPH-I og IOTA-klassifikationen ser ud til at være mere nøjagtige ved differentiering af ovariecyster. Disse metoder har dog alle behov for yderligere prospektive evalueringer i den primære og sekundære sektor før klinisk implementering i Danmark.

Formål:

Formålet er at evaluere symptomer og den diagnostiske ydeevne af HE4, CPH-I og IOTA-klassifikationen hos danske kvinder diagnosticeret med en ovariecyste. Endvidere er målet at udvikle og validere en optimeret diagnostisk algoritme til at differentiere benigne ovariecyster fra OC, baseret på symptomer, biomarkører og IOTA.

Metoder:

Undersøgelsesdesign og population: Undersøgelsen er et prospektivt, observationsstudie. Efter mundtlig og skriftlig projektinformation og samtykke er givet, inddrages kvinder af gynækolog fra en gynækologisk praksis eller en gynækologisk afdeling i Region Hovedstaden. Kvinder med ovariecyster er berettiget til undersøgelse. Eksklusionskriterier er alder < 18 år og ude af stand til at give samtykke. Vi forventer at inkludere omkring 2.500 kvinder i en periode fra ultimo 2019 til maj 2022.

Effektberegning: En foreløbig effektberegning blev udført baseret på specificiteter for RMI og CPH ved henholdsvis 0,78 og 0,81. Prøvestørrelsen blev estimeret til 665 tilfælde ved hjælp af en 2-stikprøve non-inferiority eller superioritetsberegning med type I fejl sat til 1 %, power på 0,80, en non-inferioritets- eller overlegenhedsmargin på -0,1 og et stikprøveforhold på 1.

Baseline data: Inkluderede kvinder vil blive bedt om at besvare et spørgeskema med detaljerede oplysninger om helbredsdata og symptomer, som tidligere har vist sig at være korreleret til en bækkenmasse.

Ultralyd: Ultralydsundersøgelsen vil blive udført som en del af den rutinemæssige undersøgelse. Det udføres i litotomiposition, med en tom blære, ved hjælp af en transvaginal sonde og avanceret udstyr. Ultralydsstrålefrekvenser indstilles mellem 5,0 og 9,0 MHz, og de indre kvindelige kønsorganer undersøges systematisk med transvaginal gråskala. Doppler-indstillinger vedrørende pulsgentagelsesfrekvens er fastsat til 0,3 til 0,9 MHz, og farveforstærkningen øges gradvist, indtil der opstår flashartefakter; efterfulgt af et frekvensfald til et niveau, hvor langsom flow i blodkarrene stadig er synlige, når man undersøger for tumorvaskularitet. En transabdominal sonde bruges også, når det er nødvendigt. Ovariecysten beskrives af gynækologen i henhold til IOTA-terminologi i patientens journal. Definitionen af ​​en læsion og hvordan man klassificerer, skelner og måler de morfologiske træk, herunder septae, fast væv, papillære fremspring, regelmæssighed af indre vægge, cystisk indhold, akustiske skygger og ascites, er specifikt defineret af IOTA-gruppen.25 Ydermere vil fem specifikke ultralydsbilleder pr. patient blive gemt til senere validering.

Blodprøvetagning, biomarkører og analyser: Blodprøvetagning til HE4-analyse vil blive udført som en del af rutineundersøgelsen hos kvinder testet for CA125. Blodprøvetagning foregår på gynækologisk praksis eller på ind- eller udehospitale laboratorier i Region Hovedstaden. Blodprøver vil blive indsamlet i 4-milliliter blodprøverør. Efter prøveudtagning centrifugeres blodet og fraktioneres; og serum ekstraheres før analyse. Efter rutinemæssig CA125-undersøgelse vil serum blive opbevaret sikkert i Den Danske CancerBiobank (DCB), en del af Bio- og GenomeBanken, Danmark (RBGB).26 Prøver vil blive opbevaret ved -80 grader Celsius indtil batchanalyse. Niveauer af HE4 vil blive målt kvantitativt ved hjælp af Elecsys HE4 fuldautomatiske kemiluminescerende immuno-assays.

Dataindsamling og opbevaring: Oplysninger om symptomer og sundhedsoplysninger vil blive indhentet fra spørgeskemaer besvaret af patienten. Oplysninger om rutinediagnostik og opfølgning er hentet fra de elektroniske patientjournaler, der anvendes i gynækologisk praksis og gynækologiske afdelinger og Labka. Oplysninger om diagnose hentes fra Patobank og Dansk Gynækologisk Kræftdatabase (DGCD). Sammen med ultralydsbilleder og resultater fra HE4 analyser vil alle data løbende blive overført til en elektronisk database som foreskrevet af Region Hovedstaden i Danmark.

Statistiske overvejelser:

Beskrivende statistikker for undersøgelsen vil blive listet og sammenlignet mellem grupper, der bruger Chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test for kategoriske variable og Mann-Whitney-testen for kontinuerte variable. Kategoriske variable vil blive opført som tal (n) og procenter (%), hvorimod kontinuerte variable vil blive opført i medianer og intervaller. P-værdier for forskellene vil blive beregnet, og en p-værdi ≤ 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

CPH-I beregnes ved hjælp af formlen defineret af Karlsen et al.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x alder / 10.

RMI beregnes ved formlen af ​​Jacobs et al.:

RMI = Menopause (ja=3 point; nej=1 point) x ultralydsfund (unilokulær=0; bi- eller multilokulær=1, faste områder=1, ekskrementer=1, bilateral=1, ascites=1, anden ovariesygdom= 1 --> 0-1=1 point og 2-6=3 point) x CA125 (U/mL).

Evnen til at skelne mellem raske kvinder, kvinder med ikke-gynækologisk sygdom, benign gynækologisk sygdom og OC vil blive undersøgt ved hjælp af univariate og multivariate logistiske regressionsanalyser.

Formidling af undersøgelsesresultater:

Alle projekter med positive, inkonklusive såvel som negative resultater vil blive publiceret i internationale peer-reviewede videnskabelige tidsskrifter. Studiegruppen og andre relevante samarbejdspartnere vil være medforfattere, hvis de opfylder Vancouver-kriterierne. Undersøgelsens intellektuelle ejendomsret tilhører undersøgelsesgruppen og kan deles efter samtykke.

Projektets betydning:

De fleste ovariecyster er godartede og kan følges eller kirurgisk behandles på den lokale gynækologiske praksis eller gynækologisk afdeling. Nogle gange kan det dog være udfordrende at skelne fra OC med de tilgængelige diagnostiske værktøjer. Vi forventer at udvikle et optimeret diagnostisk værktøj, der bruges til at opdage kvinder med lav risiko for OC fra kvinder med høj risiko for OC med en højere præcision end eksisterende risikomodeller. Ydermere vil implementeringen af ​​DOC-studiet bidrage til en kvalitetsforbedring i den daglige kliniske praksis ved at anvende konsekvent brug af systematisk ultralyd og standardiseret terminologi i patientjournalskabeloner.