Диагностика кист яичников — исследование DOC

Задний план:

Кисты яичников обычно встречаются у женщин с предполагаемой распространенностью до 35 % у женщин в пременопаузе и 17 % у женщин в постменопаузе. Большинство из них носят доброкачественный характер и иногда самокупируются; однако злокачественное новообразование возникает как рак яичников (РЯ). Ежегодно в Дании диагноз РЯ ставится более чем 500 женщинам, и Дания имеет самый высокий уровень заболеваемости РЯ среди стран Северной Европы. На сегодняшний день более чем у 70% женщин с РЯ диагностируется поздняя стадия заболевания, при которой пятилетняя общая выживаемость составляет 16-29% по сравнению с 70-88% на ранних стадиях. Симптомы часто присутствуют за несколько месяцев до постановки диагноза, однако они расплывчаты и неспецифичны по своему характеру, что приводит к задержке постановки диагноза. Приветствуются попытки улучшить осведомленность пациентов и правильную интерпретацию симптомов. РЯ занимает пятое место среди самых смертоносных видов рака среди женщин и вызывает больше смертей, чем любой другой рак женской репродуктивной системы в более развитых странах. Централизованное лечение РП9, рекомендации по ОК10, ускоренные программы ОК и база данных гинекологического рака (Датская база данных гинекологического рака (DCGD)) — все это национальные подходы, которые способствовали снижению уровня смертности в Дании за последние десятилетия.

Тем не менее, крайне необходимы дальнейшие подходы к улучшению выживаемости при РЯ. Учитывая, что выживаемость при РЯ значительно лучше на ранних стадиях заболевания, методы правильной дифференциации доброкачественных опухолей яичников от РЯ на ранней стадии являются приоритетными исследованиями. В Дании гинекологи в настоящее время используют индекс риска злокачественных новообразований (RMI) для выявления женщин с высоким риском развития РЯ. Расчет RMI основан на результатах трансвагинального УЗИ, уровне сывороточного ракового антигена 125 (CA125) и менопаузальном статусе. Женщины с высоким риском развития РЯ (RMI ≥ 200) направляются в национальную программу ускоренного лечения рака для дальнейшей диагностики в третичный центр, специализирующийся на гинекологических злокачественных новообразованиях, в то время как женщины с низким риском развития РЯ (RMI < 200) могут наблюдаться или лечиться. в участковом гинекологическом отделении или в гинекологической практике. Однако RMI не является оптимальным для различения доброкачественных и злокачественных опухолей с чувствительностью 92 %, специфичностью 82 %, отрицательной прогностической ценностью 97 % и положительной прогностической ценностью 62 % в датской популяции.

Учитывая высокую распространенность доброкачественных кист яичников по сравнению с РЯ, крайне важно, чтобы усилия по выявлению РЯ на ранней стадии не сопровождались непреднамеренным увеличением числа ложноположительных тестов, приводящих к гипердиагностике и избыточному лечению. Новые многообещающие исследования предполагают улучшение моделей диагностики и оценки риска за счет добавления сывороточного биомаркера белка человеческого придатка 4 (HE4) и систематизированной ультразвуковой визуализации в соответствии с Международным анализом опухолей яичников (IOTA).

Биомаркер HE4 представляет собой секреторный глюкопротеин, который сильно повышен, особенно в сыворотке женщин с РЯ. Диагностическая эффективность HE4 равна CA125 и еще больше улучшается при сочетании HE4 и CA125. В недавно разработанном диагностическом Копенгагенском индексе (CPH-I) HE4 сочетается с возрастом и CA125. По данным третичного центра, CPH-I показал, что отличает доброкачественное гинекологическое заболевание от РЯ значительно лучше, чем RMI, в международной многоцентровой валидирующей когорте, демонстрирующей площадь под кривой (AUC) на уровне 0,951 и 0,935 соответственно.

IOTA — это международно признанная система классификации для описания тазовых новообразований; и был разработан группой IOTA и опубликован Timmerman et al. в 2001. Система классификации основана на стандартизированных определениях и терминах, касающихся ультразвуковых морфологических признаков, допплеровского анализа и наличия/отсутствия асцита. Несколько многообещающих моделей для анализа риска новообразования таза (например, Модель логистической регрессии 2, простые правила, модель ADNEX) были разработаны на основе системы классификации IOTA. Все большее число гинекологов в Дании имеют сертификат IOTA; однако IOTA никогда не проверялась в датской когорте и еще не реализована. HE4, CPH-I и классификация IOTA кажутся более точными в дифференциации кист яичников. Однако все эти методы нуждаются в дальнейших проспективных оценках в первичном и вторичном секторах до клинического внедрения в Дании.

Цель:

Цель состоит в том, чтобы оценить симптомы и диагностическую эффективность HE4, CPH-I и классификации IOTA у датских женщин с диагнозом киста яичника. Кроме того, цель состоит в том, чтобы разработать и утвердить оптимизированный диагностический алгоритм для дифференциации доброкачественных кист яичников от РЯ на основе симптомов, биомаркеров и IOTA.

Методы:

Дизайн исследования и популяция. Исследование представляет собой проспективное обсервационное исследование. После устной и письменной информации о проекте и согласия женщины включаются гинекологом из гинекологической практики или отделения гинекологии в столичном регионе Дании. Женщины с кистами яичников имеют право на включение в исследование. Критериями исключения являются возраст < 18 лет и невозможность дать согласие. Мы ожидаем включить около 2500 женщин в период с ultimo 2019 до мая 2022 года.

Расчет мощности: Предварительный расчет мощности был выполнен на основе особенностей RMI и CPH при 0,78 и 0,81 соответственно. Размер выборки был оценен в 665 случаев с использованием двухвыборочного расчета не меньшей эффективности или превосходства с ошибкой типа I, установленной на уровне 1%, мощностью 0,80, пределом не меньшей эффективности или превосходства -0,1 и коэффициентом выборки 1.

Исходные данные: Включенных женщин попросят ответить на вопросник с подробной информацией о состоянии здоровья и симптомах, которые, как ранее было показано, коррелируют с массой таза.

Ультразвук: УЗИ проводится в рамках планового обследования. Выполняется в литотомическом положении, при пустом мочевом пузыре, с использованием трансвагинального зонда и высококлассного оборудования. Частоты ультразвукового луча устанавливаются в диапазоне от 5,0 до 9,0 МГц, а внутренние женские репродуктивные органы систематически обследуются с помощью трансвагинальной серой шкалы. Настройки доплера в отношении частоты повторения импульсов фиксируются на уровне от 0,3 до 0,9 МГц, а усиление цвета постепенно увеличивается до появления артефактов вспышки; с последующим снижением частоты до уровня, при котором еще виден медленный кровоток в сосудах при исследовании васкуляризации опухоли. При необходимости также используется трансабдоминальный зонд. Киста яичника описывается гинекологом в соответствии с терминологией IOTA в истории болезни пациентки. Определение поражения и то, как классифицировать, различать и измерять морфологические особенности, включая перегородки, твердые ткани, папиллярные выступы, регулярность внутренних стенок, кистозное содержимое, акустические тени и асцит, специально определены группой IOTA.25 Кроме того, пять конкретных ультразвуковых изображений каждого пациента будут сохранены для последующей проверки.

Забор крови, биомаркеры и анализы. Забор крови на анализ HE4 будет проводиться в рамках планового обследования женщин, прошедших тестирование на СА125. Забор крови осуществляется в гинекологической практике или в стационарных или амбулаторных лабораториях в столичном регионе. Образцы крови будут собираться в 4-миллилитровые пробирки для сбора крови. После забора кровь центрифугируют и фракционируют; и сыворотку извлекают перед анализом. После проведения стандартного исследования CA125 сыворотка будет безопасно храниться в Датском раковом биобанке (DCB), являющемся частью Био- и геномного банка Дании (RBGB)26. Образцы будут храниться при температуре -80 градусов Цельсия до анализа партии. Уровни HE4 будут количественно измеряться с использованием полностью автоматизированных хемилюминесцентных иммуноанализов Elecsys HE4.

Сбор и хранение данных: Информация о симптомах и информация о медицинском обслуживании будут получены из анкет, на которые ответил пациент. Информация о плановой диагностике и диспансерном наблюдении извлекается из электронных карт пациентов, используемых в гинекологической практике и отделениях гинекологии и Лабки. Информация о диагнозе получена из базы данных Patobank и Danish Gynecological Cancer Database (DGCD). Вместе с ультразвуковыми изображениями и результатами анализа HE4 все данные будут непрерывно передаваться в электронную базу данных в соответствии с предписаниями Капитолийского региона Дании.

Статистические соображения:

Описательные статистические данные исследования будут перечислены и сравнены между группами с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных и критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных. Категориальные переменные будут перечислены как числа (n) и проценты (%), тогда как непрерывные переменные будут перечислены в медианах и диапазонах. Будут рассчитаны P-значения для различий, и p-значение ≤ 0,05 будет считаться статистически значимым.

CPH-I рассчитывается по формуле, определенной Karlsen et al.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x возраст / 10.

RMI рассчитывается по формуле Джейкобса и др.:

РМИ = менопауза (да = 3 балла; нет = 1 балл) x данные УЗИ (однокамерные = 0; дву- или многокамерные = 1, солидные зоны = 1, разрастания = 1, двусторонние = 1, асцит = 1, другие заболевания яичников = 1 --> 0-1=1 балл и 2-6=3 балла) x CA125 (Ед/мл).

Способность дифференцировать здоровых женщин, женщин с негинекологическими заболеваниями, доброкачественными гинекологическими заболеваниями и РЯ будет проверяться с использованием одномерного и многомерного логистического регрессионного анализа.

Распространение результатов исследования:

Все проекты с положительными, неубедительными, а также отрицательными результатами будут опубликованы в международных рецензируемых научных журналах. Исследовательская группа и другие соответствующие сотрудники будут соавторами, если они соответствуют Ванкуверским критериям. Интеллектуальная собственность исследования принадлежит исследовательской группе и может быть передана после получения согласия.

Значение проекта:

Большинство кист яичников являются доброкачественными, и их можно лечить или лечить хирургическим путем в местной гинекологической практике или отделении гинекологии. Иногда, однако, бывает сложно отличить от РЯ с помощью доступных диагностических инструментов. Мы рассчитываем разработать оптимизированный диагностический инструмент, используемый для выявления женщин с низким риском развития РЯ от женщин с высоким риском развития РЯ с более высокой точностью, чем существующие модели риска. Кроме того, внедрение исследования DOC будет способствовать повышению качества повседневной клинической практики за счет последовательного использования систематического ультразвукового исследования и стандартизированной терминологии в шаблонах карт пациентов.