Diagnozowanie torbieli jajnika - badanie DOC

Tło:

Torbiele jajników często występują u kobiet, a ich częstość występowania szacuje się na 35% u kobiet przed menopauzą i 17% u kobiet po menopauzie. Większość ma charakter łagodny, a czasem samoograniczający się; jednak nowotwór występuje jako rak jajnika (OC). Każdego roku w Danii diagnozuje się ponad 500 kobiet z OC, a Dania ma najwyższy wskaźnik zapadalności na OC w krajach nordyckich. Obecnie u ponad 70% kobiet z OC zdiagnozowano zaawansowaną chorobę, w której pięcioletni całkowity wskaźnik przeżycia wynosi 16-29% w porównaniu z 70-88% we wczesnych stadiach. Objawy często pojawiają się na kilka miesięcy przed rozpoznaniem, jednak są niejasne i niespecyficzne, co prowadzi do opóźnienia rozpoznania. Zachęca się do podejmowania prób poprawy świadomości pacjenta i prawidłowej interpretacji objawów. OC plasuje się na piątym miejscu pod względem śmiertelności wśród kobiet i powoduje więcej zgonów niż jakikolwiek inny rak żeńskiego układu rozrodczego w krajach bardziej rozwiniętych. Scentralizowane leczenie OC9, wytyczne OC10, przyspieszone programy OC i baza danych dotyczących raka ginekologicznego (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) to podejścia krajowe, które przyczyniły się do zmniejszenia śmiertelności w Danii w ciągu ostatnich dziesięcioleci.

Jednak bardzo potrzebne są dalsze podejścia do poprawy przeżywalności OC. Biorąc pod uwagę, że przeżycie OC jest znacznie lepsze we wczesnym stadium choroby, metody prawidłowego różnicowania łagodnych guzów jajnika od OC we wczesnym stadium są priorytetem badawczym. W Danii ginekolodzy wykorzystują obecnie Indeks Ryzyka Złośliwości (RMI) do wykrywania kobiet z wysokim ryzykiem OC. Obliczenie RMI opiera się na wynikach USG przezpochwowego, poziomie antygenu nowotworowego 125 (CA125) w surowicy i stanie menopauzalnym. Kobiety z wysokim ryzykiem OC (RMI ≥ 200) kierowane są w ramach krajowego programu szybkiej ścieżki onkologicznej na dalszą diagnostykę w ośrodku trzeciego stopnia specjalizującym się w nowotworach ginekologicznych, natomiast kobiety z niskim ryzykiem OC (RMI < 200) mogą być obserwowane lub leczone w miejscowym oddziale ginekologicznym lub w gabinecie ginekologicznym. Jednak RMI nie jest optymalny do rozróżniania guzów łagodnych i złośliwych z czułością 92%, swoistością 82%, ujemną wartością predykcyjną 97% i dodatnią wartością predykcyjną 62% w populacji duńskiej.

Biorąc pod uwagę dużą częstość występowania łagodnych torbieli jajnika w porównaniu z OC, niezwykle ważne jest, aby wysiłkom zmierzającym do wczesnego wykrywania OC nie towarzyszył niezamierzony wzrost wyników fałszywie dodatnich, skutkujący nadrozpoznawalnością i nadmiernym leczeniem. Nowe obiecujące badania sugerują poprawę modeli diagnostycznych i oceny ryzyka poprzez dodanie biomarkera surowicy ludzkiego białka najądrza 4 (HE4) i usystematyzowanego obrazowania ultrasonograficznego zgodnie z International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

Biomarker HE4 jest wydzielniczym gluko-białkiem, które jest bardzo podwyższone, zwłaszcza w surowicy kobiet z OC. Skuteczność diagnostyczna HE4 jest równa CA125 i poprawia się jeszcze bardziej po połączeniu HE4 i CA125. W nowo opracowanym diagnostycznym indeksie kopenhaskim (CPH-I) HE4 łączy się z wiekiem i CA125. Na podstawie danych z ośrodków trzeciego stopnia, CPH-I wykazał, że odróżnia łagodne choroby ginekologiczne od OC znacznie lepiej niż RMI w międzynarodowej, wieloośrodkowej, walidującej kohorcie, wykazując pole pod krzywą (AUC) odpowiednio 0,951 i 0,935.

IOTA to międzynarodowy system klasyfikacji opisujący masę miednicy; i został opracowany przez grupę IOTA i opublikowany przez Timmermana i in. w 2001. System klasyfikacji opiera się na znormalizowanych definicjach i terminach dotyczących cech morfologicznych ultrasonografii, analizy dopplerowskiej oraz obecności/braku wodobrzusza. Kilka obiecujących modeli do analizy ryzyka masy miednicy (np. Model Logistic Regression 2, Simple Rules, model ADNEX) zostały opracowane w oparciu o system klasyfikacyjny IOTA. Coraz więcej ginekologów w Danii posiada certyfikaty IOTA; jednak IOTA nigdy nie została zweryfikowana w duńskiej kohorcie i nie została jeszcze wdrożona. Klasyfikacja HE4, CPH-I i IOTA wydaje się być dokładniejsza w różnicowaniu torbieli jajnika. Jednak wszystkie te metody wymagają dalszych prospektywnych ocen w sektorze podstawowym i wtórnym przed wdrożeniem klinicznym w Danii.

Zamiar:

Celem jest ocena objawów i skuteczności diagnostycznej HE4, CPH-I oraz klasyfikacji IOTA u duńskich kobiet, u których zdiagnozowano torbiel jajnika. Ponadto celem jest opracowanie i walidacja zoptymalizowanego algorytmu diagnostycznego do różnicowania łagodnych torbieli jajników od OC, w oparciu o objawy, biomarkery i IOTA.

Metody:

Projekt badania i populacja: Badanie jest prospektywnym badaniem obserwacyjnym. Po ustnych i pisemnych informacjach o projekcie oraz uzyskaniu zgody, kobiety są włączane przez ginekologa z praktyki ginekologicznej lub oddziału ginekologii Regionu Stołecznego Danii. Kobiety z torbielami jajników kwalifikują się do włączenia do badania. Kryteria wykluczenia to wiek < 18 lat i brak możliwości wyrażenia zgody. Spodziewamy się, że w okresie od ultimo 2019 do maja 2022 obejmiemy około 2500 kobiet.

Obliczenie mocy: Wstępne obliczenie mocy przeprowadzono w oparciu o specyficzność RMI i CPH odpowiednio 0,78 i 0,81. Wielkość próby oszacowano na 665 przypadków przy użyciu obliczenia równoważności lub wyższości dla 2 próbek z błędem typu I ustawionym na 1%, mocą 0,80, marginesem równoważności lub wyższości równym -0,1 i współczynnikiem próbkowania równym 1.

Dane wyjściowe: Kobiety biorące udział w badaniu zostaną poproszone o wypełnienie kwestionariusza zawierającego szczegółowe informacje na temat danych zdrowotnych i objawów, które wcześniej wykazano, że są skorelowane z masą miednicy.

USG: Badanie ultrasonograficzne zostanie wykonane w ramach rutynowego badania. Wykonywany jest w pozycji litotomii, z pustym pęcherzem, przy użyciu sondy przezpochwowej i wysokiej klasy sprzętu. Częstotliwości wiązki ultradźwiękowej ustala się w zakresie od 5,0 do 9,0 MHz, a wewnętrzne narządy płciowe kobiety systematycznie bada się metodą przezpochwową w skali szarości. Ustawienia Dopplera dotyczące częstotliwości powtarzania impulsów są ustalone na 0,3 do 0,9 MHz, a wzmocnienie kolorów jest stopniowo zwiększane, aż do pojawienia się artefaktów błysku; po czym następuje spadek częstotliwości do poziomu, przy którym powolny przepływ w naczyniach krwionośnych jest nadal widoczny podczas badania unaczynienia guza. W razie potrzeby stosuje się również sondę przezbrzuszną. Torbiel jajnika opisana jest przez lekarza ginekologa zgodnie z terminologią IOTA w dokumentacji medycznej pacjentki. Definicja zmiany oraz sposób klasyfikowania, rozróżniania i mierzenia cech morfologicznych, w tym przegród, tkanki litej, wypustek brodawkowatych, regularności ścian wewnętrznych, treści torbielowatej, cieni akustycznych i wodobrzusza, są szczegółowo definiowane przez grupę IOTA.25 Ponadto dla każdego pacjenta zostanie zapisanych pięć określonych obrazów ultrasonograficznych do późniejszej walidacji.

Pobieranie krwi, biomarkery i analizy: Pobieranie krwi do analizy HE4 będzie wykonywane jako część rutynowego badania u kobiet badanych na obecność CA125. Pobieranie krwi odbywa się w gabinecie ginekologicznym lub w laboratoriach szpitalnych lub pozaszpitalnych w Regionie Stołecznym. Próbki krwi będą pobierane do 4-mililitrowych probówek do pobierania krwi. Po pobraniu próbki krew jest odwirowywana i frakcjonowana; i surowicę ekstrahuje się przed analizą. Po przeprowadzeniu rutynowego badania CA125 surowica będzie bezpiecznie przechowywana w Danish CancerBiobank (DCB), będącym częścią Bio- and GenomeBank, Denmark (RBGB).26 Próbki będą przechowywane w temperaturze -80 stopni Celsjusza do czasu analizy partii. Poziomy HE4 będą mierzone ilościowo za pomocą w pełni zautomatyzowanych chemiluminescencyjnych testów immunologicznych Elecsys HE4.

Zbieranie i przechowywanie danych: Informacje na temat objawów i opieki zdrowotnej będą uzyskiwane z kwestionariuszy, na które pacjent odpowiada. Informacje o rutynowej diagnostyce i badaniach kontrolnych pobierane są z elektronicznych teczek pacjentek wykorzystywanych w gabinecie ginekologicznym oraz oddziałach ginekologicznych i Labka. Informacje na temat diagnozy są pobierane z Patobank i Duńskiej Bazy Danych Nowotworów Ginekologicznych (DGCD). Wraz z obrazami ultrasonograficznymi i wynikami analiz HE4, wszystkie dane będą na bieżąco przesyłane do elektronicznej bazy danych zgodnie z zaleceniami Regionu Stołecznego w Danii.

Względy statystyczne:

Statystyki opisowe badania zostaną wymienione i porównane między grupami przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorialnych oraz testu Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako liczby (n) i procenty (%), natomiast zmienne ciągłe zostaną przedstawione jako mediany i przedziały. Wartości p dla różnic zostaną obliczone, a wartość p ≤ 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

CPH-I oblicza się na podstawie wzoru podanego przez Karlsena i wsp.:

CPH-I = -14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x wiek / 10.

RMI oblicza się według wzoru Jacobsa i in.:

RMI = Menopauza (tak=3 punkty; nie=1 punkt) x wyniki badania ultrasonograficznego (jednokomorowe=0; dwu- lub wielokomorowe=1, obszary stałe=1, narośla=1, obustronne=1, wodobrzusze=1, inne choroby jajników= 1 --> 0-1=1 punkt i 2-6=3 punkty) x CA125 (j./ml).

Zdolność do różnicowania zdrowych kobiet, kobiet z chorobą nieginekologiczną, łagodną chorobą ginekologiczną i OC zostanie zbadana za pomocą jednowymiarowych i wielowymiarowych analiz regresji logistycznej.

Upowszechnianie wyników badań:

Wszystkie projekty z pozytywnymi, niejednoznacznymi lub negatywnymi wynikami zostaną opublikowane w międzynarodowych recenzowanych czasopismach naukowych. Grupa badawcza i inni odpowiedni współpracownicy będą współautorami, jeśli spełnią kryteria z Vancouver. Własność intelektualna opracowania należy do grupy badawczej i może być udostępniana po uzyskaniu zgody.

Znaczenie projektu:

Większość torbieli jajników jest łagodna i można je obserwować lub leczyć chirurgicznie w lokalnej praktyce ginekologicznej lub na oddziale ginekologicznym. Czasami jednak odróżnienie od OC za pomocą dostępnych narzędzi diagnostycznych może być trudne. Oczekujemy opracowania zoptymalizowanego narzędzia diagnostycznego służącego do wykrywania kobiet z niskim ryzykiem OC od kobiet z wysokim ryzykiem OC z większą precyzją niż istniejące modele ryzyka. Ponadto realizacja badania DOC przyczyni się do poprawy jakości codziennej praktyki klinicznej poprzez konsekwentne stosowanie systematycznych badań ultrasonograficznych oraz ustandaryzowaną terminologię we wzorcach akt pacjentów.