Diagnostika ovariálních cyst – studie DOC

Pozadí:

Ovariální cysty se běžně vyskytují u žen s odhadovanou prevalencí až 35 % u premenopauzálních žen a 17 % u postmenopauzálních žen. Většina je benigního charakteru a někdy se sama omezuje; malignita se však vyskytuje jako rakovina vaječníků (OC). V Dánsku je každoročně diagnostikováno více než 500 žen s OC a Dánsko má nejvyšší výskyt OC v severských zemích. Dnes je více než 70 % žen s OC diagnostikováno v pokročilém stadiu onemocnění, kde je pětileté celkové přežití 16–29 % ve srovnání se 70–88 % v časných stadiích. Symptomy jsou často přítomny měsíce před diagnózou, jsou však vágní a nespecifického charakteru, což vede ke zpoždění diagnózy. Jsou podporovány pokusy o zlepšení informovanosti pacienta a správnou interpretaci symptomů. OC je pátou nejsmrtelnější rakovinou u žen a způsobuje více úmrtí než jakákoli jiná rakovina ženského reprodukčního systému ve vyspělejších zemích. Centralizovaná léčba OC9, doporučení OC10, zrychlené programy OC a databáze gynekologických karcinomů (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) jsou všechny národní přístupy, které přispěly ke snížení úmrtnosti v Dánsku v posledních desetiletích.

Velmi potřebné jsou však další přístupy ke zlepšení přežití OC. Vzhledem k tomu, že přežití OC je podstatně lepší v časném stadiu onemocnění, jsou metody správného odlišení benigních ovariálních nádorů od OC v časném stadiu vysokou prioritou výzkumu. V Dánsku gynekologové v současnosti používají index rizika malignity (RMI) k detekci žen s vysokým rizikem OC. Výpočet RMI je založen na transvaginálních ultrazvukových nálezech, hladině sérového Cancer Antigen 125 (CA125) a menopauzálním stavu. Ženy s vysokým rizikem OC (RMI ≥ 200) jsou odesílány v rámci národního zrychleného onkologického programu k další diagnostice do terciárního centra specializovaného na gynekologické malignity, zatímco ženy s nízkým rizikem OC (RMI < 200) mohou být sledovány nebo léčeny na místním gynekologickém oddělení nebo v gynekologické ordinaci. RMI však není optimální pro rozlišení mezi benigními a maligními nádory se senzitivitou 92 %, specificitou 82 %, negativní prediktivní hodnotou 97 % a pozitivní prediktivní hodnotou 62 % v dánské populaci.

Vzhledem k vysoké prevalenci benigních ovariálních cyst ve srovnání s OC je nanejvýš důležité, aby snahy o detekci OC v časném stadiu nebyly provázeny nezamýšleným nárůstem falešně pozitivních testů, což by mělo za následek nadměrnou diagnózu a přeléčení. Nové slibné studie naznačují zlepšení modelů diagnostiky a hodnocení rizik přidáním sérového biomarkeru Human Epididymis protein 4 (HE4) a systemizovaného ultrazvukového zobrazování v souladu s International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

Biomarker HE4 je sekreční glukoprotein, který je vysoce zvýšený zejména v séru žen s OC. Diagnostická výkonnost HE4 se rovná CA125 a dále se zlepšuje, když se HE4 a CA125 zkombinují V nově vyvinutém diagnostickém Kodaňském indexu (CPH-I) je HE4 kombinován s věkem a CA125. Na datech terciárního centra CPH-I prokázalo, že odlišuje benigní gynekologické onemocnění od OC významně lépe než RMI v mezinárodní, multicentrické validující kohortě prokazující plochu pod křivkou (AUC) na 0,951 a 0,935, v tomto pořadí.

IOTA je mezinárodně uznávaný klasifikační systém pro popis pánevní hmoty; a byl vyvinut skupinou IOTA a publikován Timmermanem a kol. v roce 2001. Klasifikační systém je založen na standardizovaných definicích a termínech týkajících se ultrazvukových morfologických znaků, dopplerovské analýzy a přítomnosti/nepřítomnosti ascitu. Několik slibných modelů pro analýzu rizik pánevní hmoty (např. Logistic Regression 2 model, Simple Rules, ADNEX model) byly vyvinuty na základě klasifikačního systému IOTA. Rostoucí počet gynekologů v Dánsku má certifikaci IOTA; IOTA však nebyla nikdy ověřena v dánské kohortě a dosud není implementována. HE4, CPH-I a klasifikace IOTA se zdají být přesnější v odlišení ovariálních cyst. Všechny tyto metody však před klinickou implementací v Dánsku vyžadují další prospektivní hodnocení v primárním a sekundárním sektoru.

Účel:

Účelem je zhodnotit symptomy a diagnostický výkon HE4, CPH-I a klasifikace IOTA u dánských žen s diagnózou ovariální cysty. Dále je cílem vyvinout a ověřit optimalizovaný diagnostický algoritmus pro odlišení benigních ovariálních cyst od OC na základě symptomů, biomarkerů a IOTA.

Metody:

Design studie a populace: Studie je prospektivní, observační studie. Po ústních a písemných informacích o projektu a udělení souhlasu jsou ženy zařazeny gynekologem z gynekologické praxe nebo gynekologického oddělení v regionu hlavního města Dánska. Ženy s ovariálními cystami jsou způsobilé pro zařazení do studie. Kritéria vyloučení jsou věk < 18 let a neschopnost poskytnout souhlas. Očekáváme, že v období od ultima 2019 do května 2022 zapojíme přibližně 2 500 žen.

Výpočet výkonu: Předběžný výpočet výkonu byl proveden na základě specifičnosti RMI a CPH při 0,78 a 0,81. Velikost vzorku byla odhadnuta na 665 případů pomocí 2-vzorkového výpočtu non-inferiority nebo superiority s chybou typu I nastavenou na 1 %, moc na 0,80, s rezervou non-inferiority nebo nadřazenosti -0,1 a vzorkovacím poměrem 1.

Základní údaje: Zahrnuté ženy budou požádány, aby odpověděly na dotazník s podrobnými informacemi o zdravotních údajích a symptomech, u kterých bylo dříve prokázáno, že korelují s pánevní hmotou.

Ultrazvuk: Ultrazvukové vyšetření bude provedeno jako součást běžného vyšetření. Provádí se v litotomické poloze, s prázdným měchýřem, pomocí transvaginální sondy a špičkového vybavení. Frekvence ultrazvukového paprsku jsou nastaveny mezi 5,0 a 9,0 MHz a vnitřní ženské reprodukční orgány jsou systematicky vyšetřovány pomocí transvaginální šedé stupnice. Dopplerovská nastavení týkající se frekvence opakování pulsu jsou pevně nastavena na 0,3 až 0,9 MHz a barevný zisk se postupně zvyšuje, dokud se neobjeví artefakty blesku; následuje pokles frekvence na úroveň, kdy je při vyšetření vaskularity nádoru stále patrný pomalý průtok v cévách. V případě potřeby se také používá transabdominální sonda. Ovariální cysta je popsána gynekologem v souladu s terminologií IOTA ve zdravotnické dokumentaci pacientky. Definice léze a způsob klasifikace, rozlišení a měření morfologických znaků, včetně přepážek, pevné tkáně, papilárních výběžků, pravidelnosti vnitřních stěn, cystického obsahu, akustických stínů a ascitu, jsou specificky definovány skupinou IOTA.25 Kromě toho bude uloženo pět specifických ultrazvukových snímků na pacienta pro pozdější ověření.

Odběr krve, biomarkery a analýzy: Odběr krve pro analýzu HE4 bude prováděn jako součást rutinního vyšetření u žen testovaných na CA125. Odběry krve probíhají na gynekologické ordinaci nebo v nemocničních či ambulantních laboratořích v kraji hl. Vzorky krve budou odebírány do 4 mililitrových zkumavek pro odběr krve. Po odběru vzorků se krev odstředí a frakcionuje; a před analýzou se extrahuje sérum. Po provedení rutinního vyšetření CA125 bude sérum bezpečně uloženo v dánské CancerBiobank (DCB), součásti Bio- and GenomeBank, Dánsko (RBGB).26 Vzorky budou skladovány při -80 stupních Celsia až do analýzy šarže. Hladiny HE4 budou kvantitativně měřeny pomocí plně automatizovaných chemiluminiscenčních imunotestů Elecsys HE4.

Sběr a uchovávání dat: Informace o symptomech a informace o zdravotní péči budou získány z dotazníků zodpovězených pacientem. Informace o běžné diagnostice a sledování jsou získávány z elektronických kartoték pacientek používaných v gynekologické praxi a na odděleních gynekologie a Labka. Informace o diagnóze jsou získávány z Patobank a dánské gynekologické databáze rakoviny (DGCD). Spolu s ultrazvukovými snímky a výsledky z analýz HE4 budou všechna data průběžně přenášena do elektronické databáze, jak to předepisuje region Capitol v Dánsku.

Statistická hlediska:

Popisné statistiky studie budou uvedeny a porovnány mezi skupinami pomocí Chi kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné a Mann-Whitneyho testu pro spojité proměnné. Kategorické proměnné budou uvedeny jako čísla (n) a procenta (%), zatímco spojité proměnné budou uvedeny v mediánech a rozmezích. P-hodnoty pro rozdíly budou vypočteny a p-hodnota ≤ 0,05 bude považována za statisticky významnou.

CPH-I se vypočítá pomocí vzorce definovaného Karlsenem a kol.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x věk / 10.

RMI se vypočítá podle vzorce Jacobse a kol.:

RMI = menopauza (ano=3 body; ne=1 body) x ultrazvukový nález (unilokulární=0; bi- nebo multilokulární=1, pevné plochy=1, exkrescence=1, bilaterální=1, ascites=1, jiné onemocnění vaječníků= 1 --> 0-1=1 body a 2-6=3 body) x CA125 (U/ml).

Schopnost rozlišovat mezi zdravými ženami, ženami s negynekologickým onemocněním, benigním gynekologickým onemocněním a OC bude zkoumána pomocí jednorozměrných a vícerozměrných logistických regresních analýz.

Šíření výsledků studia:

Všechny projekty s pozitivními, neprůkaznými i negativními výsledky budou publikovány v mezinárodních recenzovaných vědeckých časopisech. Studijní skupina a další relevantní spolupracovníci budou spoluautory, pokud splní vancouverská kritéria. Duševní vlastnictví studie patří studijní skupině a lze jej sdílet po souhlasu.

Význam projektu:

Většina ovariálních cyst je benigních a lze je sledovat nebo chirurgicky léčit v místní gynekologické praxi nebo na gynekologickém oddělení. Někdy však může být náročné odlišit se od OC pomocí dostupných diagnostických nástrojů. Očekáváme, že vyvineme optimalizovaný diagnostický nástroj používaný k detekci žen s nízkým rizikem OC od žen s vysokým rizikem OC s vyšší přesností než stávající rizikové modely. Implementace studie DOC dále přispěje ke zlepšení kvality v každodenní klinické praxi za použití důsledného používání systematického ultrazvuku a standardizované terminologie v šablonách dokumentace pacientů.