Ovarialzysten diagnostizieren – die DOC-Studie

Hintergrund:

Ovarialzysten werden häufig bei Frauen gefunden, mit einer geschätzten Prävalenz von bis zu 35 % bei prämenopausalen Frauen und 17 % bei postmenopausalen Frauen. Die meisten sind gutartig und manchmal selbstlimitierend; Bösartigkeit tritt jedoch als Eierstockkrebs (OC) auf. In Dänemark wird jedes Jahr bei mehr als 500 Frauen OC diagnostiziert, und Dänemark hat die höchste OC-Inzidenzrate in den nordischen Ländern. Heute wird bei mehr als 70 % der Frauen mit OC eine Krankheit im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, wobei die Fünfjahres-Gesamtüberlebensrate 16–29 % beträgt, verglichen mit 70–88 % in frühen Stadien. Die Symptome treten oft Monate vor der Diagnose auf, sind jedoch vage und unspezifisch, was zu einer Verzögerung der Diagnose führt. Versuche zur Verbesserung des Patientenbewusstseins und zur korrekten Symptominterpretation werden ermutigt. OC gilt als fünft-tödlichster Krebs bei Frauen und verursacht mehr Todesfälle als jeder andere Krebs des weiblichen Fortpflanzungssystems in weiter entwickelten Ländern. Zentralisierte Behandlung von OC9, OC-Richtlinien10, Fast-Track-OC-Programme und eine gynäkologische Krebsdatenbank (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) sind alles nationale Ansätze, die in den letzten Jahrzehnten zu einer verringerten Sterblichkeitsrate in Dänemark beigetragen haben.

Noch weitere Ansätze zur Verbesserung des OC-Überlebens sind dringend erforderlich. Da die OC-Überlebensrate im frühen Krankheitsstadium erheblich besser ist, haben Methoden zur korrekten Unterscheidung gutartiger Ovarialtumoren von OC in einem frühen Stadium eine hohe Forschungspriorität. In Dänemark verwenden Gynäkologen derzeit den Risk of Malignancy Index (RMI), um Frauen mit hohem OC-Risiko zu erkennen. Die RMI-Berechnung basiert auf transvaginalen Ultraschallbefunden, dem Krebsantigen 125 (CA125)-Spiegel im Serum und dem Menopausenstatus. Frauen mit hohem OC-Risiko (RMI ≥ 200) werden im Rahmen des nationalen Fast-Track-Krebsprogramms zur weiteren Diagnostik an ein auf gynäkologische Malignome spezialisiertes tertiäres Zentrum überwiesen, während Frauen mit niedrigem OC-Risiko (RMI < 200) beobachtet oder behandelt werden können in einer Gynäkologischen Abteilung oder in einer Gynäkologischen Praxis. RMI ist jedoch nicht optimal, um zwischen gutartigen und bösartigen Tumoren mit einer Sensitivität von 92 %, einer Spezifität von 82 %, einem negativen Vorhersagewert von 97 % und einem positiven Vorhersagewert von 62 % in einer dänischen Bevölkerung zu unterscheiden.

In Anbetracht der hohen Prävalenz gutartiger Ovarialzysten im Vergleich zu OC ist es von größter Bedeutung, dass die Bemühungen, OC in einem frühen Stadium zu erkennen, nicht mit einer unbeabsichtigten Zunahme falsch positiver Tests einhergehen, was zu einer Überdiagnose und Überbehandlung führt. Neue vielversprechende Studien deuten auf eine Verbesserung der Diagnostik- und Risikobewertungsmodelle durch Hinzufügen des Serum-Biomarkers Human Epididymis Protein 4 (HE4) und einer systemisierten Ultraschallbildgebung gemäß der International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) hin.

Der Biomarker HE4 ist ein sekretorisches Glucoprotein, das insbesondere im Serum von Frauen mit OC stark erhöht ist. Die diagnostische Leistung von HE4 ist gleich CA125 und verbessert sich weiter, wenn HE4 und CA125 kombiniert werden. Im neu entwickelten diagnostischen Copenhagen Index (CPH-I) wird HE4 mit Alter und CA125 kombiniert. Anhand von Daten aus tertiären Zentren hat sich gezeigt, dass CPH-I in der internationalen, multizentrischen Validierungskohorte gutartige gynäkologische Erkrankungen signifikant besser von OC unterscheidet als RMI, wobei eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,951 bzw. 0,935 nachgewiesen wurde.

IOTA ist ein international anerkanntes Klassifizierungssystem zur Beschreibung einer Beckenmasse; und wurde von der IOTA-Gruppe entwickelt und von Timmerman et al. veröffentlicht. in 2001. Das Klassifizierungssystem basiert auf standardisierten Definitionen und Begriffen in Bezug auf Ultraschall-morphologische Merkmale, Doppler-Analyse und Vorhandensein/Fehlen von Aszites. Mehrere vielversprechende Modelle zur Risikoanalyse einer Raumforderung im Becken (z. Logistische Regression 2-Modell, Simple Rules, ADNEX-Modell) wurden basierend auf dem IOTA-Klassifizierungssystem entwickelt. Immer mehr Gynäkologen in Dänemark sind IOTA-zertifiziert; IOTA wurde jedoch noch nie in einer dänischen Kohorte validiert und ist noch nicht implementiert. HE4, CPH-I und die IOTA-Klassifikation scheinen bei der Differenzierung von Ovarialzysten genauer zu sein. Diese Methoden bedürfen jedoch alle weiterer prospektiver Evaluierungen im primären und sekundären Bereich vor der klinischen Umsetzung in Dänemark.

Zweck:

Der Zweck besteht darin, die Symptome und die diagnostische Leistung von HE4, CPH-I und der IOTA-Klassifikation bei dänischen Frauen zu bewerten, bei denen eine Ovarialzyste diagnostiziert wurde. Darüber hinaus ist das Ziel, einen optimierten Diagnosealgorithmus zu entwickeln und zu validieren, um gutartige Ovarialzysten von OC zu unterscheiden, basierend auf Symptomen, Biomarkern und IOTA.

Methoden:

Studiendesign und Population: Die Studie ist eine prospektive Beobachtungsstudie. Nach mündlicher und schriftlicher Projektinformation und Zustimmung werden die Frauen von einem Gynäkologen einer gynäkologischen Praxis oder einer gynäkologischen Abteilung in der dänischen Hauptstadtregion aufgenommen. Frauen mit Ovarialzysten können in die Studie aufgenommen werden. Ausschlusskriterien sind Alter < 18 Jahre und Einverständnisunfähigkeit. Wir rechnen damit, in einem Zeitraum von ultimo 2019 bis Mai 2022 rund 2.500 Frauen aufzunehmen.

Leistungsberechnung: Eine vorläufige Leistungsberechnung wurde basierend auf den Spezifitäten von RMI und CPH bei 0,78 bzw. 0,81 durchgeführt. Die Stichprobengröße wurde auf 665 Fälle geschätzt, wobei eine Nichtunterlegenheits- oder Überlegenheitsberechnung mit 2 Stichproben mit einem Typ-I-Fehler von 1 %, einer Trennschärfe von 0,80, einer Nichtunterlegenheits- oder Überlegenheitsspanne von -0,1 und einem Stichprobenverhältnis von 1 verwendet wurde.

Baseline-Daten: Die eingeschlossenen Frauen werden gebeten, einen Fragebogen mit detaillierten Informationen zu Gesundheitsdaten und Symptomen zu beantworten, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie mit einer Beckenmasse korrelieren.

Ultraschall: Die Ultraschalluntersuchung wird im Rahmen der Routineuntersuchung durchgeführt. Es wird in Steinschnittlage mit leerer Blase unter Verwendung einer transvaginalen Sonde und hochwertiger Ausrüstung durchgeführt. Die Ultraschallstrahlfrequenzen werden zwischen 5,0 und 9,0 MHz eingestellt, und die inneren weiblichen Fortpflanzungsorgane werden systematisch mit transvaginalen Graustufen untersucht. Die Doppler-Einstellungen bezüglich der Pulswiederholfrequenz sind auf 0,3 bis 0,9 MHz festgelegt, und die Farbverstärkung wird allmählich erhöht, bis Blitzartefakte auftreten; gefolgt von einer Abnahme der Frequenz auf ein Niveau, bei dem ein langsamer Fluss in den Blutgefäßen noch sichtbar ist, wenn die Tumorvaskularität untersucht wird. Bei Bedarf wird auch eine transabdominale Sonde verwendet. Die Ovarialzyste wird vom Gynäkologen gemäß der IOTA-Terminologie in der Krankenakte der Patientin beschrieben. Die Definition einer Läsion und die Klassifizierung, Unterscheidung und Messung der morphologischen Merkmale, einschließlich Septen, festem Gewebe, Papillenprojektionen, Regelmäßigkeit der Innenwände, zystischem Inhalt, akustischen Schatten und Aszites, werden speziell von der IOTA-Gruppe definiert.25 Darüber hinaus werden fünf spezifische Ultraschallbilder pro Patient für eine spätere Validierung gespeichert.

Blutentnahme, Biomarker und Analysen: Die Blutentnahme für die HE4-Analyse wird im Rahmen der Routineuntersuchung bei Frauen durchgeführt, die auf CA125 getestet wurden. Die Blutentnahme erfolgt in der gynäkologischen Praxis oder in stationären oder außerklinischen Labors in der Hauptstadtregion. Blutproben werden in 4-Milliliter-Blutentnahmeröhrchen gesammelt. Nach der Entnahme wird das Blut zentrifugiert und fraktioniert; und Serum wird vor der Analyse extrahiert. Nach Durchführung der CA125-Routineuntersuchung wird das Serum sicher in der Danish CancerBiobank (DCB), einem Teil der Bio- and GenomeBank, Denmark (RBGB), aufbewahrt.26 Die Proben werden bis zur Chargenanalyse bei -80 Grad Celsius gelagert. Die HE4-Spiegel werden quantitativ mit Elecsys HE4 vollautomatisierten Chemilumineszenz-Immunassays gemessen.

Datenerfassung und -speicherung: Informationen zu Symptomen und Gesundheitsinformationen werden aus Fragebögen erhalten, die vom Patienten beantwortet werden. Informationen zur Routinediagnostik und Nachsorge werden aus der elektronischen Patientenakte der Gynäkologie-Praxis und der Gynäkologie- und Labka-Abteilungen abgerufen. Informationen zur Diagnose werden von der Patobank und der Dänischen Gynäkologischen Krebsdatenbank (DGCD) abgerufen. Zusammen mit Ultraschallbildern und Ergebnissen von HE4-Analysen werden alle Daten kontinuierlich in eine elektronische Datenbank übertragen, wie von der Kapitolsregion in Dänemark vorgeschrieben.

Statistische Überlegungen:

Deskriptive Statistiken der Studie werden aufgelistet und zwischen den Gruppen unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests für kategoriale Variablen und des Mann-Whitney-Tests für kontinuierliche Variablen verglichen. Kategoriale Variablen werden als Zahlen (n) und Prozentsätze (%) aufgeführt, während kontinuierliche Variablen in Medianen und Bereichen aufgeführt werden. P-Werte für die Unterschiede werden berechnet, und ein p-Wert ≤ 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.

CPH-I wird nach der von Karlsen et al. definierten Formel berechnet:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x Alter / 10.

RMI wird nach der Formel von Jacobs et al. berechnet:

RMI = Menopause (ja=3 Punkte; nein=1 Punkte) x Ultraschallbefund (unilokular=0; bi- oder multilokular=1, solide Areale=1, Wucherungen=1, bilateral=1, Aszites=1, andere Ovarialerkrankung= 1 --> 0-1=1 Punkte und 2-6=3 Punkte) x CA125 (U/ml).

Mittels univariater und multivariater logistischer Regressionsanalyse wird die Differenzierbarkeit zwischen gesunden Frauen, Frauen mit nicht-gynäkologischen Erkrankungen, benignen gynäkologischen Erkrankungen und OC untersucht.

Verbreitung der Studienergebnisse:

Alle Projekte mit positiven, nicht schlüssigen sowie negativen Ergebnissen werden in internationalen peer-reviewed wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht. Die Studiengruppe und andere relevante Mitarbeiter werden Koautoren sein, wenn sie die Vancouver-Kriterien erfüllen. Das geistige Eigentum der Studie gehört der Studiengruppe und kann nach Zustimmung geteilt werden.

Bedeutung des Projekts:

Die meisten Ovarialzysten sind gutartig und können in der örtlichen Gynäkologiepraxis oder Gynäkologischen Abteilung nachverfolgt oder chirurgisch behandelt werden. Manchmal kann es jedoch schwierig sein, mit den verfügbaren Diagnosewerkzeugen von OC zu unterscheiden. Wir erwarten, ein optimiertes diagnostisches Instrument zu entwickeln, das verwendet wird, um Frauen mit niedrigem OC-Risiko von Frauen mit hohem OC-Risiko mit einer höheren Genauigkeit als bestehende Risikomodelle zu unterscheiden. Darüber hinaus wird die Durchführung der DOC-Studie durch den konsequenten Einsatz von systematischem Ultraschall und standardisierter Terminologie in Patientenaktenvorlagen zu einer Qualitätsverbesserung im klinischen Alltag beitragen.