A petefészekciszták diagnosztizálása – a DOC-tanulmány

Háttér:

A petefészek-ciszták gyakran előfordulnak nőknél, a premenopauzális nőknél a prevalencia becslések szerint akár 35%, a posztmenopauzás nőknél pedig 17%. A többség jóindulatú és néha önkorlátozó; a rosszindulatú daganat azonban petefészekrákként (OC) fordul elő. Évente több mint 500 nőnél diagnosztizálnak OC-t Dániában, és a skandináv országok közül Dániában a legmagasabb az OC előfordulási aránya. Ma az OC-ban szenvedő nők több mint 70%-ánál diagnosztizálnak előrehaladott stádiumú betegséget, ahol az ötéves teljes túlélési arány 16-29%, szemben a korai stádiumban lévő 70-88%-kal. A tünetek gyakran már hónapokkal a diagnózis felállítása előtt jelennek meg, azonban homályosak és nem specifikusak, ami késlelteti a diagnózist. Ösztönözni kell a betegek tudatosságának javítására és a tünetek helyes értelmezésére tett kísérleteket. Az OC az ötödik leghalálosabb rák a nők körében, és több halálesetet okoz, mint a női reproduktív rendszer bármely más rákja a fejlettebb országokban. Az OC9 központosított kezelése, az OC irányelvei10, a gyorsított OC programok és a nőgyógyászati ​​rák adatbázis (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) mind olyan nemzeti megközelítések, amelyek hozzájárultak a halálozási arány csökkenéséhez Dániában az elmúlt évtizedekben.

Mégis további megközelítésekre van szükség az OC túlélésének javítására. Tekintettel arra, hogy az OC túlélése lényegesen jobb korai stádiumú betegségekben, a jóindulatú petefészekdaganatok korai stádiumban történő helyes megkülönböztetésére szolgáló módszerek kiemelt kutatási prioritást élveznek. Dániában a nőgyógyászok jelenleg a rosszindulatú daganatok kockázati indexét (RMI) használják az OC magas kockázatának kitett nők kimutatására. Az RMI számítása a transzvaginális ultrahang leleteken, a szérum Cancer Antigen 125 (CA125) szintjén és a menopauza állapotán alapul. Az OC magas kockázatú (RMI ≥ 200) nőket az országos gyorsított rákprogramban további diagnosztikára utalják egy nőgyógyászati ​​rosszindulatú daganatokra szakosodott felsőfokú központba, míg az alacsony OC kockázatú nőket (RMI < 200) lehet megfigyelni vagy kezelni. helyi nőgyógyászati ​​osztályon vagy nőgyógyászati ​​rendelőben. Az RMI azonban nem optimális a 92%-os szenzitivitással, 82%-os specificitással, 97%-os negatív prediktív értékkel és 62%-os pozitív prediktív értékkel rendelkező jóindulatú és rosszindulatú daganatok megkülönböztetésére egy dán populációban.

Tekintettel a jóindulatú petefészek ciszták nagy prevalenciájára az OC-hoz képest, rendkívül fontos, hogy az OC korai stádiumban történő kimutatására tett erőfeszítések ne járjanak együtt a hamis pozitív tesztek nem szándékos növekedésével, ami túldiagnózishoz és túlkezeléshez vezet. Az új, ígéretes tanulmányok a diagnosztikai és kockázatértékelési modellek javulását javasolják a Human Epididymis protein 4 (HE4) szérum biomarker és a rendszerezett ultrahang képalkotás hozzáadásával a Nemzetközi Ovarian Tumor Analysis (IOTA) szerint.

A HE4 biomarker egy szekréciós glükoprotein, amely különösen az OC-ban szenvedő nők szérumában nagyon megemelkedett. A HE4 diagnosztikai teljesítménye megegyezik a CA125-tel, és tovább javul, ha a HE4-et és a CA125-öt kombinálják. Az újonnan kifejlesztett diagnosztikus koppenhágai indexben (CPH-I) a HE4-et az életkorral és a CA125-tel kombinálják. A harmadlagos centrum adatok alapján a CPH-I szignifikánsan jobban megkülönbözteti a jóindulatú nőgyógyászati ​​megbetegedéseket az OC-tól, mint az RMI a nemzetközi, multicentrikus validáló kohorszban, ahol a görbe alatti terület (AUC) értéke 0,951, illetve 0,935.

Az IOTA egy nemzetközileg elfogadott osztályozási rendszer a medencetömeg leírására; és az IOTA csoport fejlesztette ki, és Timmerman et al. 2001-ben. Az osztályozási rendszer az ultrahang morfológiai jellemzőire, a doppler-analízisre és az ascites jelenlétére/hiányára vonatkozó szabványos definíciókon és kifejezéseken alapul. Számos ígéretes modell a medencetömeg kockázatelemzésére (pl. Logistic Regression 2 modell, Simple Rules, ADNEX modell) az IOTA osztályozási rendszer alapján készültek. Dániában egyre több nőgyógyász rendelkezik IOTA minősítéssel; az IOTA-t azonban soha nem validálták dán kohorszban, és még nem is alkalmazták. Úgy tűnik, hogy a HE4, a CPH-I és az IOTA osztályozás pontosabb a petefészekciszták megkülönböztetésében. Mindazonáltal ezek a módszerek további prospektív értékeléseket igényelnek az elsődleges és másodlagos szektorban, mielőtt Dániában bevezetnék a klinikai gyakorlatba.

Célja:

A cél a tünetek és a HE4, CPH-I és az IOTA osztályozás diagnosztikai teljesítményének értékelése petefészekcisztával diagnosztizált dán nőknél. A cél továbbá egy optimalizált diagnosztikai algoritmus kifejlesztése és validálása a jóindulatú petefészek ciszták és az OC megkülönböztetésére, a tünetek, a biomarkerek és az IOTA alapján.

Mód:

A vizsgálat felépítése és populációja: A tanulmány egy prospektív, megfigyeléses vizsgálat. A projektre vonatkozó szóbeli és írásbeli információk és beleegyezés megadása után a nőket Dánia fővárosi régiójának nőgyógyászati ​​rendelőjének vagy nőgyógyászati ​​osztályának nőgyógyásza vonja be. A petefészek-cisztában szenvedő nők jogosultak a vizsgálatba bevonni. A kizárási kritérium a 18 év alatti életkor, és nem tud beleegyezést adni. A 2019 végétől 2022 májusáig tartó időszakban körülbelül 2500 nő bevonását várjuk.

Teljesítményszámítás: Előzetes teljesítményszámítást végeztünk az RMI és CPH specifitása alapján 0,78 és 0,81 értéknél. A minta méretét 665 esetre becsülték 2 mintás nem-inferioritási vagy felsőbbrendűségi számítással, az I. típusú hibával 1%-ra, a teljesítményre 0,80-ra, a nem alsóbbrendűségi vagy felsőbbrendűségi rátára -0,1-re és a mintavételi arányra 1-re.

Kiindulási adatok: A bevont nőket felkérik, hogy válaszoljanak egy kérdőívre, amely részletes információkat tartalmaz az egészségügyi adatokról és tünetekről, amelyekről korábban kimutatták, hogy összefüggésben állnak a medencetömeggel.

Ultrahang: Az ultrahangos vizsgálat a rutinvizsgálat részeként történik. Litotomiás helyzetben, üres hólyaggal, transzvaginális szondával és csúcsminőségű berendezéssel végezzük. Az ultrahangsugár frekvenciáját 5,0 és 9,0 MHz közé állítják, és a belső női nemi szerveket szisztematikusan vizsgálják transzvaginális szürkeskálával. Az impulzusismétlési frekvenciára vonatkozó Doppler-beállítások 0,3 és 0,9 MHz között vannak rögzítve, és a színerősítést fokozatosan növelik, amíg a villogó műtermékek meg nem jelennek; ezt követi a frekvencia olyan szintre történő csökkenése, ahol a vérerek lassú áramlása még mindig látható a tumor érrendszeri vizsgálatakor. Szükség esetén transzabdominális szondát is használnak. A petefészek cisztát a nőgyógyász az IOTA terminológiájának megfelelően írja le a beteg kórlapjában. A lézió definícióját, valamint a morfológiai jellemzők osztályozását, megkülönböztetését és mérését, beleértve a septumokat, szilárd szöveteket, papilláris kiemelkedéseket, a belső falak szabályosságát, cisztás tartalmat, akusztikus árnyékokat és hasvízkórt, az IOTA csoport kifejezetten meghatározza.25 Ezenkívül páciensenként öt specifikus ultrahangképet tárolunk későbbi érvényesítés céljából.

Vérmintavétel, biomarkerek és elemzések: A CA125-re tesztelt nők rutinvizsgálatának részeként vérmintát vesznek a HE4 elemzéshez. A vérvétel a nőgyógyászati ​​rendelőben, illetve a fővárosi régió bel- és kinti laboratóriumaiban történik. A vérmintákat 4 milliliteres vérvételi csövekbe veszik. A mintavétel után a vért centrifugálják és frakcionálják; és a szérumot az elemzés előtt extraháljuk. A rutin CA125 vizsgálat után a szérumot biztonságosan tárolják a Danish CancerBiobankban (DCB), amely a Bio- and GenomeBank, Denmark (RBGB) része.26 A mintákat -80 Celsius fokon tároljuk a tételelemzésig. A HE4 szintjét kvantitatívan mérjük az Elecsys HE4 teljesen automatizált kemilumineszcens immunoassay segítségével.

Adatgyűjtés és tárolás: A tünetekkel és az egészségügyi ellátással kapcsolatos információk a páciens által megválaszolt kérdőívekből származnak. A rutin diagnosztikával és nyomon követéssel kapcsolatos információk a nőgyógyászati ​​rendelőn, valamint a nőgyógyászati ​​osztályokon és a Labka-n használt elektronikus betegállományokból származnak. A diagnózissal kapcsolatos információk a Patobankból és a Danish Gynecological Cancer Database-ból (DGCD) származnak. Az ultrahangos képekkel és a HE4 elemzések eredményeivel együtt minden adat folyamatosan egy elektronikus adatbázisba kerül a dán Capitol Régió előírásai szerint.

Statisztikai megfontolások:

A tanulmány leíró statisztikáit felsoroljuk és összehasonlítjuk a csoportok között a Chi-négyzet teszt vagy a Fisher-féle egzakt teszt segítségével a kategorikus változókra és a Mann-Whitney teszttel a folytonos változókra. A kategorikus változók számok (n) és százalékok (%), míg a folytonos változók mediánok és tartományok formájában lesznek felsorolva. A különbségek P-értékeit kiszámítjuk, és a ≤ 0,05 p-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintjük.

A CPH-I kiszámítása a Karlsen és munkatársai által meghatározott képlet alapján történik:

CPH-I = -14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x életkor / 10.

Az RMI-t a következő képlettel számítják ki Jacobs és munkatársai:

RMI = Menopauza (igen = 3 pont; nem = 1 pont) x ultrahangos leletek (unilocularis = 0; bi- vagy multilocularis = 1, szilárd területek = 1, excrescences = 1, kétoldali = 1, ascites = 1, egyéb petefészek-betegség = 1 --> 0-1=1 pont és 2-6=3 pont) x CA125 (E/mL).

Az egészséges nők, a nem nőgyógyászati ​​betegségben szenvedő nők, a jóindulatú nőgyógyászati ​​betegségben szenvedő nők és az OC közötti különbségtétel képességét egy- és többváltozós logisztikus regressziós elemzésekkel vizsgálják.

A tanulmányi eredmények terjesztése:

Minden pozitív, nem meggyőző és negatív eredménnyel járó projektet közzétesznek nemzetközi, lektorált tudományos folyóiratokban. A tanulmányozó csoport és más érintett munkatársak társszerzők lesznek, ha megfelelnek a vancouveri kritériumoknak. A tanulmány szellemi tulajdona a vizsgálati csoporthoz tartozik, és beleegyezés után megosztható.

A projekt jelentősége:

A legtöbb petefészek ciszta jóindulatú, és a helyi nőgyógyászati ​​rendelőben vagy nőgyógyászati ​​osztályon követhető vagy sebészetileg kezelhető. Néha azonban kihívást jelenthet megkülönböztetni az OC-tól a rendelkezésre álló diagnosztikai eszközökkel. Arra számítunk, hogy egy optimalizált diagnosztikai eszközt fogunk kifejleszteni, amely a meglévő kockázati modelleknél nagyobb pontossággal képes kimutatni az alacsony OC kockázatú nőket a magas OC kockázatú nőkből. Ezen túlmenően a DOC-tanulmány végrehajtása hozzájárul a napi klinikai gyakorlat minőségének javításához, a szisztematikus ultrahang és a standardizált terminológia következetes használatát alkalmazva a beteg akta-sablonokban.