Diagnostisera cystor på äggstockarna - DOC-studien

Bakgrund:

Cystor på äggstockarna är vanliga hos kvinnor med en uppskattad prevalens upp till 35 % hos premenopausala kvinnor och 17 % hos postmenopausala kvinnor. Majoriteten är av godartad karaktär och ibland självbegränsande; malignitet uppstår dock som äggstockscancer (OC). Mer än 500 kvinnor diagnostiseras med OC varje år i Danmark, och Danmark har den högsta OC-incidensen i Norden. Idag diagnostiseras mer än 70% av kvinnorna med OC med sjukdom i framskridet stadium, där den totala överlevnaden under fem år är 16-29% jämfört med 70-88% i tidiga stadier. Symtomen är ofta närvarande månader före diagnos, men de är vaga och ospecifika till karaktär, vilket leder till försening av diagnosen. Försök att förbättra patientmedvetenheten och korrekt symptomtolkning uppmuntras. OC klassar den femte mest dödliga cancern bland kvinnor och orsakar fler dödsfall än någon annan cancer i det kvinnliga reproduktionssystemet i mer utvecklade länder. Centraliserad behandling av OC9, OC-riktlinjer10, snabba OC-program och en gynekologisk cancerdatabas (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) är alla nationella metoder som har bidragit till en minskad dödlighet i Danmark under de senaste decennierna.

Ändå behövs ytterligare tillvägagångssätt för att förbättra OC-överlevnaden. Med tanke på att OC-överlevnaden är avsevärt bättre i tidigt stadium av sjukdom, är metoder för att korrekt differentiera benigna äggstockstumörer från OC i ett tidigt skede en hög forskningsprioritet. I Danmark använder gynekologer för närvarande Risk of Malignancy Index (RMI) för att upptäcka kvinnor med hög risk för OC. RMI-beräkningen baseras på transvaginala ultraljudsfynd, serumcancerantigen 125 (CA125) nivå och klimakteriet. Kvinnor med hög risk för OC (RMI ≥ 200) remitteras i det nationella snabbspåret cancerprogrammet för vidare diagnostik till ett tertiärt centrum specialiserat på gynekologiska maligniteter, medan kvinnor med låg risk för OC (RMI < 200) kan observeras eller behandlas på en lokal gynekologisk avdelning eller på en gynekologisk verksamhet. RMI är dock inte optimalt för att skilja mellan benigna och maligna tumörer med en sensitivitet på 92 %, specificitet på 82 %, negativt prediktivt värde på 97 % och ett positivt prediktivt värde på 62 % i en dansk population.

Med tanke på den höga förekomsten av godartade ovariecystor i jämförelse med OC är det av yttersta vikt att försök att upptäcka OC i ett tidigt skede inte åtföljs av en oavsiktlig ökning av falskt positiva tester, vilket leder till överdiagnostik och överbehandling. Nya lovande studier tyder på en förbättring av diagnostik- och riskbedömningsmodellerna genom att lägga till serumbiomarkören Human Epididymis protein 4 (HE4) och systemiserad ultraljudsavbildning i enlighet med International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

Biomarkören HE4 är ett sekretoriskt glukoprotein som är mycket förhöjt, särskilt i serum från kvinnor med OC. Den diagnostiska prestandan för HE4 är lika med CA125 och förbättras ytterligare när HE4 och CA125 kombineras I det nyutvecklade diagnostiska Copenhagen Index (CPH-I) kombineras HE4 med ålder och CA125. På tertiär centerdata har CPH-I visat sig skilja benign gynekologisk sjukdom från OC signifikant bättre än RMI i den internationella, multicenter, validerande kohorten som visar en area-under-curve (AUC) vid 0,951 respektive 0,935.

IOTA är ett internationellt accepterat klassificeringssystem för att beskriva en bäckenmassa; och utvecklades av IOTA-gruppen och publicerades av Timmerman et al. år 2001. Klassificeringssystemet baseras på standardiserade definitioner och termer avseende ultraljudsmorfologiska egenskaper, doppleranalys och närvaro/frånvaro av ascites. Flera lovande modeller för riskanalys av en bäckenmassa (t.ex. Logistic Regression 2-modellen, Simple Rules, ADNEX-modellen) har utvecklats baserat på IOTA-klassificeringssystemet. Ett ökande antal gynekologer i Danmark är IOTA-certifierade; IOTA har dock aldrig validerats i en dansk kohort och är ännu inte implementerad. HE4, CPH-I och IOTA-klassificeringen verkar vara mer exakt när det gäller att differentiera cystor på äggstockarna. Dessa metoder behöver dock alla ytterligare prospektiva utvärderingar i primär- och sekundärsektorn innan klinisk implementering i Danmark.

Syfte:

Syftet är att utvärdera symtom och diagnostisk prestanda för HE4, CPH-I och IOTA-klassificeringen hos danska kvinnor med diagnosen cysta på äggstockarna. Vidare är syftet att utveckla och validera en optimerad diagnostisk algoritm för att skilja benigna ovariecystor från OC, baserat på symtom, biomarkörer och IOTA.

Metoder:

Studiedesign och population: Studien är en prospektiv, observationsstudie. Efter muntlig och skriftlig projektinformation och samtycke inkluderas kvinnor av gynekolog från en gynekologmottagning eller en gynekologisk avdelning i Region Hovedstaden i Danmark. Kvinnor med cystor på äggstockarna är berättigade till studieinkludering. Uteslutningskriterier är ålder < 18 år och kan inte ge samtycke. Vi räknar med att inkludera cirka 2 500 kvinnor under en period från ultimo 2019 till maj 2022.

Effektberäkning: En preliminär effektberäkning utfördes baserat på specificiteter för RMI och CPH vid 0,78 respektive 0,81. Urvalsstorleken uppskattades till 665 fall med användning av en beräkning av 2 urval av icke-underlägsenhet eller överlägsenhet med typ I-fel inställd på 1 %, effekt på 0,80, en icke-underlägsenhets- eller överlägsenhetsmarginal på -0,1 och ett samplingsförhållande på 1.

Baslinjedata: Inkluderade kvinnor kommer att ombes svara på ett frågeformulär med detaljerad information om hälsodata och symtom som tidigare har visat sig vara korrelerade till en bäckenmassa.

Ultraljud: Ultraljudsundersökningen kommer att utföras som en del av rutinundersökningen. Det utförs i litotomiposition, med en tom blåsa, med hjälp av en transvaginal sond och avancerad utrustning. Ultraljudsstrålens frekvenser är inställda mellan 5,0 och 9,0 MHz, och de inre kvinnliga reproduktionsorganen undersöks systematiskt med transvaginal gråskala. Dopplerinställningar avseende pulsrepetitionsfrekvens är fixerade till 0,3 till 0,9 MHz, och färgförstärkningen ökas gradvis tills blixtartefakter uppträder; följt av en frekvensminskning till en nivå, där långsamt flöde i blodkärlen fortfarande är synligt vid undersökning av tumörvaskuläritet. En transabdominal sond används också vid behov. Cystan på äggstockarna beskrivs av gynekologen enligt IOTA-terminologi i patientens journal. Definitionen av en lesion och hur man klassificerar, särskiljer och mäter de morfologiska egenskaperna, inklusive septae, solid vävnad, papillära projektioner, regelbundenhet hos inre väggar, cystisk innehåll, akustiska skuggor och ascites, definieras specifikt av IOTA-gruppen.25 Dessutom kommer fem specifika ultraljudsbilder per patient att lagras för senare validering.

Blodprovtagning, biomarkörer och analyser: Blodprovtagning för HE4-analys kommer att utföras som en del av rutinundersökningen hos kvinnor som testats för CA125. Blodprovtagning sker på gynekologmottagningen eller på in- eller utomsjukhuslaboratorier i Region Huvudstaden. Blodprover kommer att samlas in i 4-milliliters bloduppsamlingsrör. Efter provtagning centrifugeras blodet och fraktioneras; och serum extraheras före analys. Efter rutinmässig CA125-undersökning kommer serum att förvaras säkert i den danska CancerBiobank (DCB), en del av Bio- och GenomeBank, Danmark (RBGB).26 Prover kommer att förvaras vid -80 grader Celsius fram till batchanalys. Nivåer av HE4 kommer att mätas kvantitativt med hjälp av Elecsys HE4 helautomatiska kemiluminiscenta immunanalyser.

Datainsamling och lagring: Information om symtom och hälsovårdsinformation kommer att hämtas från frågeformulär som besvaras av patienten. Information om rutindiagnostik och uppföljning hämtas från de elektroniska patientjournaler som används på gynekologimottagningen och avdelningarna för gynekologi och Labka. Information om diagnos hämtas från Patobank och Dansk Gynecological Cancer Database (DGCD). Tillsammans med ultraljudsbilder och resultat från HE4-analyser kommer all data löpande att överföras till en elektronisk databas enligt ordination av Region Capitol i Danmark.

Statistiska överväganden:

Beskrivande statistik för studien kommer att listas och jämförs mellan grupper som använder Chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test för kategoriska variabler och Mann-Whitney-testet för kontinuerliga variabler. Kategoriska variabler kommer att listas som siffror (n) och procentsatser (%), medan kontinuerliga variabler kommer att listas i medianer och intervall. P-värden för skillnaderna kommer att beräknas, och ett p-värde ≤ 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant.

CPH-I beräknas med hjälp av formeln definierad av Karlsen et al.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x ålder / 10.

RMI beräknas med formeln av Jacobs et al.:

RMI = Klimakteriet (ja=3 poäng; nej=1 poäng) x ultraljudsfynd (unilokulärt=0; bi- eller multilokulärt=1, solida områden=1, utsöndringar=1, bilateralt=1, ascites=1, annan äggstockssjukdom= 1 --> 0-1=1 poäng och 2-6=3 poäng) x CA125 (U/mL).

Förmågan att skilja mellan friska kvinnor, kvinnor med icke-gynekologisk sjukdom, benign gynekologisk sjukdom och OC kommer att undersökas med hjälp av univariat och multivariat logistisk regressionsanalys.

Spridning av studieresultat:

Alla projekt med positiva, ofullständiga såväl som negativa resultat kommer att publiceras i internationella referentgranskade vetenskapliga tidskrifter. Studiegruppen och andra relevanta medarbetare kommer att vara medförfattare, om de uppfyller Vancouver-kriterierna. Immateriella rättigheter för studien tillhör studiegruppen och kan delas efter samtycke.

Projektets betydelse:

De flesta ovariecystor är godartade och kan följas eller kirurgiskt behandlas på den lokala gynekologimottagningen eller gynekologiska avdelningen. Ibland kan det dock vara utmanande att skilja från OC med de diagnostiska verktyg som finns. Vi förväntar oss att utveckla ett optimerat diagnostiskt verktyg som används för att upptäcka kvinnor med låg risk för OC från kvinnor med hög risk för OC med högre precision än befintliga riskmodeller. Dessutom kommer implementeringen av DOC-studien att bidra till en kvalitetsförbättring i den dagliga kliniska praktiken genom att tillämpa konsekvent användning av systematiskt ultraljud och standardiserad terminologi i patientfilmallar.