Diagnostisering av ovariecyster - DOC-studien

Bakgrunn:

Ovariecyster er ofte funnet hos kvinner med en estimert prevalens på opptil 35 % hos premenopausale kvinner og 17 % hos postmenopausale kvinner. De fleste er av godartet karakter og noen ganger selvbegrensende; malignitet oppstår imidlertid som eggstokkreft (OC). Mer enn 500 kvinner får diagnosen OC hvert år i Danmark, og Danmark har den høyeste OC-forekomsten i Norden. I dag er mer enn 70 % av kvinnene med OC diagnostisert med sykdom i avansert stadium, hvor den totale overlevelsesraten på fem år er 16-29 % sammenlignet med 70-88 % i tidlige stadier. Symptomer er ofte tilstede måneder før diagnosen, men de er vage og uspesifikke av karakter, noe som fører til forsinkelse av diagnosen. Forsøk på å forbedre pasientens bevissthet og korrekt symptomtolkning oppmuntres. OC rangerer den femte mest dødelige kreften blant kvinner og forårsaker flere dødsfall enn noen annen kreft i det kvinnelige reproduktive systemet i mer utviklede land. Sentralisert behandling av OC9, OC-retningslinjer10, fast-track OC-programmer og en gynekologisk kreftdatabase (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) er alle nasjonale tilnærminger som har bidratt til en redusert dødelighet i Danmark i løpet av de siste tiårene.

Likevel er det sterkt behov for ytterligere tilnærminger for å forbedre overlevelsen av OC. Gitt at OC-overlevelsen er betraktelig bedre ved tidlig sykdom, er metoder for å differensiere godartede eggstokksvulster fra OC på et tidlig stadium en høy forskningsprioritet. I Danmark bruker gynekologer for tiden Risk of Malignancy Index (RMI) for å oppdage kvinner med høy risiko for OC. RMI-beregning er basert på transvaginale ultralydfunn, serum Cancer Antigen 125 (CA125) nivå og menopausal status. Kvinner med høy risiko for OC (RMI ≥ 200) henvises i det nasjonale fast-track kreftprogrammet for videre diagnostikk ved et tertiærsenter spesialisert på gynekologiske maligniteter, mens kvinner med lav risiko for OC (RMI < 200) kan observeres eller behandles ved en lokal gynekologisk avdeling eller i en gynekologisk praksis. RMI er imidlertid ikke optimalt for å skille mellom benigne og ondartede svulster med en sensitivitet på 92 %, spesifisitet på 82 %, negativ prediktiv verdi på 97 % og en positiv prediktiv verdi på 62 % i en dansk populasjon.

Tatt i betraktning den høye forekomsten av godartede ovariecyster sammenlignet med OC, er det av største betydning at forsøk på å oppdage OC på et tidlig stadium ikke er ledsaget av en utilsiktet økning av falske positive tester, noe som resulterer i overdiagnostisering og overbehandling. Nye lovende studier tyder på en forbedring i diagnostikk- og risikovurderingsmodellene ved å legge til serumbiomarkøren Human Epididymis protein 4 (HE4) og systemisert ultralydavbildning i henhold til International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

Biomarkøren HE4 er et sekretorisk glukoprotein som er høyt forhøyet spesielt i serum fra kvinner med OC. Den diagnostiske ytelsen til HE4 er lik CA125 og forbedres ytterligere når HE4 og CA125 kombineres I den nyutviklede diagnostiske Copenhagen Index (CPH-I) er HE4 kombinert med alder og CA125. På tertiære senterdata har CPH-I vist å skille godartet gynekologisk sykdom fra OC betydelig bedre enn RMI i den internasjonale, multisenter, validerende kohorten som viser en area-under-curve (AUC) på henholdsvis 0,951 og 0,935.

IOTA er et internasjonalt akseptert klassifiseringssystem for å beskrive en bekkenmasse; og ble utviklet av IOTA-gruppen og utgitt av Timmerman et al. i 2001. Klassifikasjonssystemet er basert på standardiserte definisjoner og termer vedrørende ultralydmorfologiske egenskaper, doppleranalyse og tilstedeværelse/fravær av ascites. Flere lovende modeller for risikoanalyse av en bekkenmasse (f.eks. Logistic Regression 2-modellen, Simple Rules, ADNEX-modellen) er utviklet basert på IOTA-klassifiseringssystemet. Et økende antall gynekologer i Danmark er IOTA-sertifisert; IOTA har imidlertid aldri blitt validert i en dansk kohort og er ennå ikke implementert . HE4, CPH-I og IOTA-klassifiseringen ser ut til å være mer nøyaktig når det gjelder å differensiere ovariecyster. Imidlertid trenger disse metodene alle ytterligere prospektive evalueringer i primær- og sekundærsektoren før klinisk implementering i Danmark.

Hensikt:

Formålet er å evaluere symptomer og den diagnostiske ytelsen til HE4, CPH-I og IOTA-klassifiseringen hos danske kvinner diagnostisert med en ovariecyste. Videre er målet å utvikle og validere en optimalisert diagnostisk algoritme for å skille benigne ovariecyster fra OC, basert på symptomer, biomarkører og IOTA.

Metoder:

Studiedesign og populasjon: Studien er en prospektiv, observasjonsstudie. Etter at muntlig og skriftlig prosjektinformasjon og samtykke er gitt, inkluderes kvinner av gynekolog fra en gynekologisk praksis eller en gynekologisk avdeling i Region Hovedstaden. Kvinner med ovariecyster er kvalifisert for studieinkludering. Eksklusjonskriterier er alder < 18 år og kan ikke gi samtykke. Vi forventer å inkludere rundt 2.500 kvinner i en periode fra ultimo 2019 til mai 2022.

Effektberegning: En foreløpig effektberegning ble utført basert på spesifisitetene til RMI og CPH ved henholdsvis 0,78 og 0,81. Prøvestørrelsen ble estimert til 665 tilfeller ved å bruke en 2-utvalgsberegning av ikke-underlegenhet eller overlegenhet med type I-feil satt til 1 %, kraft til 0,80, en ikke-underlegenhets- eller overlegenhetsmargin på -0,1 og et samplingsforhold på 1.

Baseline data: Inkluderte kvinner vil bli bedt om å svare på et spørreskjema med detaljert informasjon om helsedata og symptomer, som tidligere har vist seg å være korrelert til en bekkenmasse.

Ultralyd: Ultralydundersøkelsen vil bli utført som en del av rutineundersøkelsen. Det utføres i litotomistilling, med tom blære, ved hjelp av en transvaginal sonde og avansert utstyr. Ultralydstrålefrekvenser er satt til mellom 5,0 og 9,0 MHz, og de indre kvinnelige reproduktive organer undersøkes systematisk med transvaginal gråskala. Doppler-innstillinger angående pulsrepetisjonsfrekvens er fastsatt til 0,3 til 0,9 MHz, og fargeforsterkningen økes gradvis inntil blitsartefakter vises; etterfulgt av en frekvensreduksjon til et nivå, hvor langsom flyt i blodårene fortsatt er synlig når man undersøker for tumorvaskularitet. En transabdominal sonde brukes også ved behov. Ovariecysten beskrives av gynekologen i henhold til IOTA-terminologi i pasientens journal. Definisjonen av en lesjon og hvordan man klassifiserer, skiller og måler de morfologiske egenskapene, inkludert skillevegger, fast vev, papillære fremspring, regularitet av indre vegger, cystisk innhold, akustiske skygger og ascites, er spesifikt definert av IOTA-gruppen.25 Videre vil fem spesifikke ultralydbilder per pasient bli lagret for senere validering.

Blodprøvetaking, biomarkører og analyser: Blodprøvetaking for HE4-analyse vil bli utført som en del av rutineundersøkelsen hos kvinner testet for CA125. Blodprøvetaking skjer ved gynekologipraksisen eller ved inn- eller uthospitale laboratorier i Region Hovedstaden. Blodprøver vil bli samlet i 4-milliliter blodprøverør. Etter prøvetaking sentrifugeres blodet og fraksjoneres; og serum ekstraheres før analyse. Etter at rutinemessig CA125-undersøkelse er foretatt, vil serum lagres trygt i den danske CancerBiobank (DCB), en del av Bio- og GenomeBank, Danmark (RBGB).26 Prøver vil bli lagret ved -80 grader Celsius frem til batchanalyse. Nivåer av HE4 vil bli målt kvantitativt ved hjelp av Elecsys HE4 helautomatiske kjemiluminescerende immunanalyser.

Datainnsamling og lagring: Informasjon om symptomer og helsehjelp vil bli innhentet fra spørreskjemaer besvart av pasienten. Informasjon om rutinediagnostikk og oppfølging er hentet fra elektroniske pasientmapper som brukes i gynekologisk praksis og avdelinger for gynekologi og Labka. Informasjon om diagnose er hentet fra Patobank og Danish Gynecological Cancer Database (DGCD). Sammen med ultralydbilder og resultater fra HE4-analyser vil alle data fortløpende overføres til en elektronisk database som foreskrevet av Region Hovedstaden i Danmark.

Statistiske betraktninger:

Beskrivende statistikk for studien vil bli listet opp og sammenlignet mellom grupper som bruker Chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler og Mann-Whitney-testen for kontinuerlige variabler. Kategoriske variabler vil bli oppført som tall (n) og prosenter (%), mens kontinuerlige variabler vil bli oppført i medianer og områder. P-verdier for forskjellene vil bli beregnet, og en p-verdi ≤ 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

CPH-I beregnes ved å bruke formelen definert av Karlsen et al.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x alder / 10.

RMI beregnes av formelen til Jacobs et al.:

RMI = Menopause (ja=3 poeng; nei=1 poeng) x ultralydfunn (unilokulær=0; bi- eller multilokulær=1, faste områder=1, utvekster=1, bilateral=1, ascites=1, annen ovariesykdom= 1 --> 0-1=1 poeng og 2-6=3 poeng) x CA125 (U/mL).

Evnen til å skille mellom friske kvinner, kvinner med ikke-gynekologisk sykdom, benign gynekologisk sykdom og OC vil bli undersøkt ved hjelp av univariate og multivariate logistiske regresjonsanalyser.

Formidling av studieresultater:

Alle prosjekter med positive, inkonklusive så vel som negative resultater vil bli publisert i internasjonale fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter. Studiegruppen og andre relevante samarbeidspartnere vil være medforfattere, dersom de oppfyller Vancouver-kriteriene. Immaterielle rettigheter til studien tilhører studiegruppen og kan deles etter samtykke.

Prosjektets betydning:

De fleste ovariecyster er godartede og kan følges eller kirurgisk behandles ved den lokale gynekologipraksisen eller gynekologisk avdeling. Noen ganger kan det imidlertid være utfordrende å skille fra OC med de diagnostiske verktøyene som er tilgjengelige. Vi forventer å utvikle et optimalisert diagnostisk verktøy som brukes til å oppdage kvinner med lav risiko for OC fra kvinner med høy risiko for OC med høyere presisjon enn eksisterende risikomodeller. Videre vil implementeringen av DOC-studien bidra til en kvalitetsforbedring i den daglige kliniske praksisen ved å anvende konsekvent bruk av systematisk ultralyd og standardisert terminologi i pasientfilmaler.