Diagnostiquer les kystes ovariens - l'étude DOC

Arrière plan:

Les kystes ovariens se retrouvent couramment chez les femmes avec une prévalence estimée jusqu'à 35 % chez les femmes préménopausées et 17 % chez les femmes ménopausées. La majorité sont de caractère bénin et parfois spontanément résolutifs ; cependant, la malignité se produit sous forme de cancer de l'ovaire (CO). Plus de 500 femmes reçoivent un diagnostic de CO chaque année au Danemark, et le Danemark a le taux d'incidence du CO le plus élevé des pays nordiques. Aujourd'hui, plus de 70 % des femmes atteintes de CO reçoivent un diagnostic de maladie à un stade avancé, où le taux de survie global à cinq ans est de 16 à 29 % contre 70 à 88 % aux stades précoces. Les symptômes sont souvent présents des mois avant le diagnostic, cependant, ils sont vagues et non spécifiques, ce qui retarde le diagnostic. Les tentatives d'amélioration de la sensibilisation du patient et de l'interprétation correcte des symptômes sont encouragées. Le CO classe le cinquième cancer le plus mortel chez les femmes et cause plus de décès que tout autre cancer de l'appareil reproducteur féminin dans les pays plus développés. Le traitement centralisé du CO9, les lignes directrices sur le CO10, les programmes accélérés de CO et une base de données sur le cancer gynécologique (base de données danoise sur le cancer gynécologique (DCGD)) sont toutes des approches nationales qui ont contribué à la baisse du taux de mortalité au Danemark au cours des dernières décennies.

Pourtant, d'autres approches pour améliorer la survie au CO sont très nécessaires. Étant donné que la survie au CO est considérablement meilleure au stade précoce de la maladie, les méthodes permettant de différencier correctement les tumeurs ovariennes bénignes du CO à un stade précoce constituent une priorité de recherche élevée. Au Danemark, les gynécologues utilisent actuellement l'indice de risque de malignité (RMI) pour détecter les femmes à haut risque de CO. Le calcul de l'IRM est basé sur les résultats de l'échographie transvaginale, le taux sérique d'antigène 125 du cancer (CA125) et le statut ménopausique. Les femmes à haut risque de CO (RMI ≥ 200) sont orientées vers le programme national accéléré de lutte contre le cancer pour un diagnostic plus approfondi dans un centre tertiaire spécialisé dans les tumeurs malignes gynécologiques, tandis que les femmes à faible risque de CO (RMI < 200) peuvent être observées ou traitées dans un service local de gynécologie ou dans un cabinet de gynécologie. Cependant, le RMI n'est pas optimal pour distinguer les tumeurs bénignes des tumeurs malignes avec une sensibilité de 92 %, une spécificité de 82 %, une valeur prédictive négative de 97 % et une valeur prédictive positive de 62 % dans une population danoise.

Compte tenu de la forte prévalence de kystes ovariens bénins par rapport au CO, il est de la plus haute importance que les efforts de détection du CO à un stade précoce ne s'accompagnent pas d'une augmentation involontaire de tests faussement positifs, entraînant un surdiagnostic et un surtraitement. De nouvelles études prometteuses suggèrent une amélioration des modèles de diagnostic et d'évaluation des risques en ajoutant le biomarqueur sérique Human Epididymis protein 4 (HE4) et l'imagerie par ultrasons systématisée conformément à l'International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

Le biomarqueur HE4 est une gluco-protéine sécrétoire très élevée, en particulier dans le sérum des femmes atteintes de CO. La performance diagnostique de HE4 est égale à CA125 et s'améliore davantage lorsque HE4 et CA125 sont combinés. Dans le nouvel indice diagnostique de Copenhague (CPH-I), HE4 est combiné avec l'âge et CA125. Sur les données des centres tertiaires, le CPH-I a montré qu'il distinguait les maladies gynécologiques bénignes du CO de manière significativement meilleure que le RMI dans la cohorte de validation internationale multicentrique démontrant une aire sous la courbe (AUC) à 0,951 et 0,935, respectivement.

IOTA est un système de classification internationalement accepté pour décrire une masse pelvienne ; et a été développé par le groupe IOTA et publié par Timmerman et al. en 2001. Le système de classification est basé sur des définitions et des termes normalisés concernant les caractéristiques morphologiques échographiques, l'analyse Doppler et la présence/absence d'ascite. Plusieurs modèles prometteurs pour l'analyse des risques d'une masse pelvienne (par ex. modèle de régression logistique 2, règles simples, modèle ADNEX) ont été développés sur la base du système de classification IOTA. Un nombre croissant de gynécologues au Danemark sont certifiés IOTA ; cependant, IOTA n'a jamais été validé dans une cohorte danoise et n'est pas encore mis en œuvre . HE4, CPH-I et la classification IOTA semblent être plus précis pour différencier les kystes ovariens. Cependant, ces méthodes nécessitent toutes d'autres évaluations prospectives dans les secteurs primaire et secondaire avant leur mise en œuvre clinique au Danemark.

Objectif:

L'objectif est d'évaluer les symptômes et les performances diagnostiques de HE4, CPH-I et de la classification IOTA chez les femmes danoises diagnostiquées avec un kyste ovarien. De plus, l'objectif est de développer et de valider un algorithme de diagnostic optimisé pour différencier les kystes ovariens bénins du CO, basé sur les symptômes, les biomarqueurs et l'IOTA.

Méthodes :

Conception et population de l'étude : L'étude est une étude observationnelle prospective. Une fois que les informations orales et écrites sur le projet et le consentement ont été donnés, les femmes sont incluses par un gynécologue d'un cabinet de gynécologie ou d'un service de gynécologie de la région de la capitale du Danemark. Les femmes atteintes de kystes ovariens sont éligibles pour l'inclusion dans l'étude. Les critères d'exclusion sont l'âge < 18 ans et l'incapacité de donner son consentement. Nous prévoyons d'inclure environ 2.500 femmes dans une période allant d'ultimo 2019 à mai 2022.

Calcul de puissance : Un calcul de puissance préliminaire a été effectué sur la base des spécificités de RMI et CPH à 0,78 et 0,81, respectivement. La taille de l'échantillon a été estimée à 665 cas en utilisant un calcul de non-infériorité ou de supériorité à 2 échantillons avec une erreur de type I fixée à 1 %, une puissance à 0,80, une marge de non-infériorité ou de supériorité de -0,1 et un rapport d'échantillonnage de 1.

Données de base : les femmes incluses seront invitées à répondre à un questionnaire contenant des informations détaillées sur les données de santé et les symptômes, qui se sont précédemment révélés corrélés à une masse pelvienne.

Échographie : L'examen échographique sera effectué dans le cadre de l'examen de routine. Elle est réalisée en position de lithotomie, vessie vide, à l'aide d'une sonde transvaginale et d'un matériel haut de gamme. Les fréquences des faisceaux ultrasonores sont définies entre 5,0 et 9,0 MHz, et les organes reproducteurs féminins internes sont systématiquement examinés avec une échelle de gris transvaginale. Les paramètres Doppler concernant la fréquence de répétition des impulsions sont fixés entre 0,3 et 0,9 MHz et le gain de couleur est progressivement augmenté jusqu'à l'apparition d'artefacts de flash ; suivi d'une diminution de la fréquence à un niveau où le flux lent dans les vaisseaux sanguins est toujours visible lors de l'examen de la vascularisation de la tumeur. Une sonde transabdominale est également utilisée si nécessaire. Le kyste ovarien est décrit par le gynécologue conformément à la terminologie IOTA dans le dossier médical du patient. La définition d'une lésion et la façon de classer, distinguer et mesurer les caractéristiques morphologiques, y compris les cloisons, les tissus solides, les projections papillaires, la régularité des parois internes, le contenu kystique, les ombres acoustiques et l'ascite, sont spécifiquement définies par le groupe IOTA.25 De plus, cinq images échographiques spécifiques par patient seront stockées pour une validation ultérieure.

Prélèvements sanguins, biomarqueurs et analyses : des prélèvements sanguins pour l'analyse HE4 seront effectués dans le cadre de l'examen de routine chez les femmes testées pour le CA125. Les prélèvements sanguins ont lieu au cabinet de gynécologie ou dans les laboratoires intra- ou extra-hospitaliers de la Région Capitale. Les échantillons de sang seront prélevés dans des tubes de prélèvement sanguin de 4 millilitres. Après prélèvement, le sang est centrifugé et fractionné ; et le sérum est extrait avant analyse. Une fois l'examen CA125 de routine effectué, le sérum sera stocké en toute sécurité dans la Danish CancerBiobank (DCB), qui fait partie de la Bio- and GenomeBank, Danemark (RBGB).26 Les échantillons seront stockés à -80 degrés Celsius jusqu'à l'analyse par lots. Les niveaux de HE4 seront mesurés quantitativement à l'aide des dosages immunologiques chimiluminescents Elecsys HE4 entièrement automatisés.

Collecte et stockage des données : les informations sur les symptômes et les informations sur les soins de santé seront obtenues à partir de questionnaires auxquels le patient aura répondu. Les informations sur les diagnostics de routine et le suivi sont extraites des dossiers électroniques des patients utilisés dans le cabinet de gynécologie et les services de gynécologie et Labka. Les informations sur le diagnostic sont extraites de Patobank et de la base de données danoise sur le cancer gynécologique (DGCD). Avec les images échographiques et les résultats des analyses HE4, toutes les données seront transférées en continu vers une base de données électronique, comme prescrit par la région du Capitole au Danemark.

Considérations statistiques :

Les statistiques descriptives de l'étude seront répertoriées et comparées entre les groupes à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher pour les variables catégorielles et du test de Mann-Whitney pour les variables continues. Les variables catégorielles seront répertoriées sous forme de nombres (n) et de pourcentages (%), tandis que les variables continues seront répertoriées sous forme de médianes et de plages. Les valeurs de p pour les différences seront calculées et une valeur de p ≤ 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Le CPH-I est calculé selon la formule définie par Karlsen et al. :

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x âge / 10.

Le RMI est calculé par la formule de Jacobs et al. :

RMI = Ménopause (oui=3 points ; non=1 point) x résultats échographiques (uniloculaire=0 ; bi- ou multiloculaire=1, zones solides=1, excroissances=1, bilatérale=1, ascite=1, autre maladie ovarienne= 1 --> 0-1=1 points et 2-6=3 points) x CA125 (U/mL).

La capacité de différencier les femmes en bonne santé, les femmes atteintes d'une maladie non gynécologique, d'une maladie gynécologique bénigne et du CO sera examinée à l'aide d'analyses de régression logistique univariées et multivariées.

Diffusion des résultats de l'étude :

Tous les projets avec des résultats positifs, non concluants ou négatifs seront publiés dans des revues scientifiques internationales à comité de lecture. Le groupe d'étude et d'autres collaborateurs pertinents seront co-auteurs, s'ils répondent aux critères de Vancouver. La propriété intellectuelle de l'étude appartient au groupe d'étude et peut être partagée après consentement.

Importance du projet :

La plupart des kystes ovariens sont bénins et peuvent être suivis ou traités chirurgicalement au cabinet de gynécologie local ou au service de gynécologie. Parfois, cependant, il peut être difficile de se différencier du CO avec les outils de diagnostic disponibles. Nous prévoyons de développer un outil de diagnostic optimisé utilisé pour détecter les femmes à faible risque de CO des femmes à haut risque de CO avec une plus grande précision que les modèles de risque existants. De plus, la mise en œuvre de l'étude DOC contribuera à une amélioration de la qualité de la pratique clinique quotidienne en appliquant une utilisation cohérente de l'échographie systématique et de la terminologie normalisée dans les modèles de dossiers des patients.