Diagnosticando cistos ovarianos - o estudo DOC

Fundo:

Os cistos ovarianos são comumente encontrados em mulheres com uma prevalência estimada de até 35% em mulheres na pré-menopausa e 17% em mulheres na pós-menopausa. A maioria é de caráter benigno e às vezes autolimitado; no entanto, a malignidade ocorre como câncer de ovário (OC). Mais de 500 mulheres são diagnosticadas com CO todos os anos na Dinamarca, e a Dinamarca tem a maior taxa de incidência de CO nos países nórdicos. Hoje, mais de 70% das mulheres com CO são diagnosticadas com doença em estágio avançado, onde a taxa de sobrevida global em cinco anos é de 16-29% em comparação com 70-88% nos estágios iniciais. Os sintomas geralmente estão presentes meses antes do diagnóstico, no entanto, eles são vagos e de caráter inespecífico, levando ao atraso do diagnóstico. As tentativas de melhorar a conscientização do paciente e a interpretação correta dos sintomas são encorajadas. O CO classifica o quinto câncer mais mortal entre as mulheres e causa mais mortes do que qualquer outro câncer do sistema reprodutivo feminino nos países mais desenvolvidos. O tratamento centralizado de CO9, diretrizes de CO10, programas de CO acelerados e um banco de dados de câncer ginecológico (Banco de dados dinamarquês de câncer ginecológico (DCGD)) são abordagens nacionais que contribuíram para a diminuição da taxa de mortalidade na Dinamarca nas últimas décadas.

No entanto, outras abordagens para melhorar a sobrevivência OC são altamente necessárias. Dado que a sobrevida do OC é consideravelmente melhor no estágio inicial da doença, os métodos para diferenciar corretamente os tumores ovarianos benignos do OC em um estágio inicial são uma alta prioridade de pesquisa. Na Dinamarca, os ginecologistas atualmente usam o Índice de Risco de Malignidade (RMI) para detectar mulheres com alto risco de CO. O cálculo do RMI é baseado nos achados da ultrassonografia transvaginal, no nível sérico do antígeno do câncer 125 (CA125) e no estado da menopausa. Mulheres com alto risco de OC (RMI ≥ 200) são encaminhadas ao programa nacional de câncer acelerado para diagnósticos adicionais em um centro terciário especializado em neoplasias ginecológicas, enquanto mulheres com baixo risco de OC (RMI < 200) podem ser observadas ou tratadas em um departamento local de ginecologia ou em uma prática de ginecologia. No entanto, o RMI não é ideal para distinguir entre tumores benignos e malignos com sensibilidade de 92%, especificidade de 82%, valor preditivo negativo de 97% e valor preditivo positivo de 62% em uma população dinamarquesa.

Considerando a alta prevalência de cistos ovarianos benignos em comparação com OC, é de extrema importância que os esforços para detectar OC em um estágio inicial não sejam acompanhados por um aumento não intencional de testes falso-positivos, resultando em sobrediagnóstico e sobretratamento. Novos estudos promissores sugerem uma melhoria nos modelos de diagnóstico e avaliação de risco, adicionando o biomarcador sérico Human Epididymis protein 4 (HE4) e imagens de ultrassom sistematizadas de acordo com a International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

O biomarcador HE4 é uma glicoproteína secretora altamente elevada, especialmente no soro de mulheres com OC. O desempenho diagnóstico de HE4 é igual ao CA125 e melhora ainda mais quando HE4 e CA125 são combinados. No recém-desenvolvido índice de diagnóstico de Copenhagen (CPH-I), HE4 é combinado com idade e CA125. Em dados de centros terciários, CPH-I demonstrou distinguir doença ginecológica benigna de OC significativamente melhor do que RMI na coorte de validação multicêntrica internacional, demonstrando uma área sob a curva (AUC) em 0,951 e 0,935, respectivamente.

IOTA é um sistema de classificação aceito internacionalmente para descrever uma massa pélvica; e foi desenvolvido pelo grupo IOTA e publicado por Timmerman et al. em 2001. O sistema de classificação é baseado em definições e termos padronizados relativos às características morfológicas do ultrassom, análise doppler e presença/ausência de ascite. Vários modelos promissores para análise de risco de uma massa pélvica (p. modelo de regressão logística 2, regras simples, modelo ADNEX) foram desenvolvidos com base no sistema de classificação IOTA. Um número crescente de ginecologistas na Dinamarca são certificados pela IOTA; no entanto, a IOTA nunca foi validada em uma coorte dinamarquesa e ainda não foi implementada. HE4, CPH-I e a classificação IOTA parecem ser mais precisas na diferenciação de cistos ovarianos. No entanto, todos esses métodos precisam de mais avaliações prospectivas no setor primário e secundário antes da implementação clínica na Dinamarca.

Propósito:

O objetivo é avaliar os sintomas e o desempenho diagnóstico de HE4, CPH-I e da classificação IOTA em mulheres dinamarquesas com diagnóstico de cisto ovariano. Além disso, o objetivo é desenvolver e validar um algoritmo de diagnóstico otimizado para diferenciar cistos ovarianos benignos de CO, com base em sintomas, biomarcadores e IOTA.

Métodos:

Desenho do estudo e população: O estudo é um estudo observacional prospectivo. Depois que informações orais e escritas sobre o projeto e o consentimento são fornecidos, as mulheres são incluídas por um ginecologista de uma prática ginecológica ou de um departamento de ginecologia na Região da Capital da Dinamarca. Mulheres com cistos ovarianos são elegíveis para inclusão no estudo. Os critérios de exclusão são idade < 18 anos e incapacidade de fornecer consentimento. Esperamos incluir cerca de 2.500 mulheres no período de ultimo de 2019 a maio de 2022.

Cálculo de potência: Um cálculo de potência preliminar foi realizado com base nas especificidades de RMI e CPH em 0,78 e 0,81, respectivamente. O tamanho da amostra foi estimado em 665 casos usando um cálculo de não inferioridade ou superioridade de 2 amostras com erro tipo I definido em 1%, poder em 0,80, uma margem de não inferioridade ou superioridade de -0,1 e uma taxa de amostragem de 1.

Dados de linha de base: As mulheres incluídas serão solicitadas a responder a um questionário com informações detalhadas sobre dados de saúde e sintomas, que já demonstraram estar correlacionados com uma massa pélvica.

Ultrassonografia: O exame de ultrassonografia será realizado como parte do exame de rotina. É realizada em posição de litotomia, com a bexiga vazia, por meio de sonda transvaginal e equipamentos de última geração. As frequências do feixe de ultrassom são definidas entre 5,0 e 9,0 MHz, e os órgãos reprodutivos femininos internos são sistematicamente examinados com escala de cinza transvaginal. As configurações do Doppler em relação à frequência de repetição de pulso são fixadas em 0,3 a 0,9 MHz e o ganho de cor é aumentado gradualmente até o aparecimento de artefatos de flash; seguido por uma diminuição da frequência para um nível, onde o fluxo lento nos vasos sanguíneos ainda é visível ao examinar a vascularização do tumor. Uma sonda transabdominal também é utilizada quando necessária. O cisto ovariano é descrito pelo ginecologista de acordo com a terminologia IOTA no prontuário da paciente. A definição de uma lesão e como classificar, distinguir e medir as características morfológicas, incluindo septos, tecido sólido, projeções papilares, regularidade das paredes internas, conteúdo cístico, sombras acústicas e ascite, são especificamente definidas pelo grupo IOTA.25 Além disso, cinco imagens de ultrassom específicas por paciente serão armazenadas para posterior validação.

Amostragem de sangue, biomarcadores e análises: A amostragem de sangue para análise de HE4 será realizada como parte do exame de rotina em mulheres testadas para CA125. A coleta de sangue ocorre na prática ginecológica ou em laboratórios internos ou externos na Região da Capital. As amostras de sangue serão coletadas em tubos de coleta de sangue de 4 mililitros. Após a coleta, o sangue é centrifugado e fracionado; e o soro é extraído antes da análise. Após a realização do exame CA125 de rotina, o soro será armazenado com segurança no Danish CancerBiobank (DCB), uma parte do Bio- and GenomeBank, Dinamarca (RBGB).26 As amostras serão armazenadas a -80 graus Celsius até a análise do lote. Os níveis de HE4 serão medidos quantitativamente usando imunoensaios quimioluminescentes totalmente automatizados Elecsys HE4.

Coleta e armazenamento dos dados: Informações sobre sintomas e cuidados com a saúde serão obtidas a partir de questionários respondidos pelo paciente. As informações sobre diagnósticos de rotina e acompanhamento são recuperadas dos arquivos eletrônicos do paciente usados ​​na prática ginecológica e nos departamentos de ginecologia e Labka. As informações sobre o diagnóstico são obtidas do Patobank e do banco de dados de câncer ginecológico dinamarquês (DGCD). Juntamente com imagens de ultrassom e resultados de análises HE4, todos os dados serão continuamente transferidos para um banco de dados eletrônico conforme prescrito pela Região do Capitólio na Dinamarca.

Considerações estatísticas:

As estatísticas descritivas do estudo serão listadas e comparadas entre os grupos por meio do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas e o teste de Mann-Whitney para variáveis ​​contínuas. As variáveis ​​categóricas serão listadas como números (n) e porcentagens (%), enquanto as variáveis ​​contínuas serão listadas em medianas e intervalos. Serão calculados valores de p para as diferenças, e um valor de p ≤ 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

CPH-I é calculado usando a fórmula definida por Karlsen et al.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x idade/10.

O RMI é calculado pela fórmula de Jacobs et al.:

RMI = Menopausa (sim=3 pontos; não=1 pontos) x achados ultrassônicos (unilocular=0; bi ou multilocular=1, áreas sólidas=1, excrescências=1, bilateral=1, ascite=1, outra doença ovariana= 1 --> 0-1=1 pontos e 2-6=3 pontos) x CA125 (U/mL).

A capacidade de diferenciar entre mulheres saudáveis, mulheres com doença não ginecológica, doença ginecológica benigna e OC será examinada usando análises de regressão logística univariada e multivariada.

Divulgação dos resultados do estudo:

Todos os projetos com resultados positivos, inconclusivos e negativos serão publicados em revistas científicas internacionais revisadas por pares. O grupo de estudo e outros colaboradores relevantes serão co-autores, se atenderem aos critérios de Vancouver. A propriedade intelectual do estudo pertence ao grupo de estudo e pode ser compartilhada após consentimento.

Importância do projeto:

A maioria dos cistos ovarianos são benignos e podem ser acompanhados ou tratados cirurgicamente na prática ginecológica local ou no departamento de ginecologia. Às vezes, no entanto, pode ser difícil diferenciar de CO com as ferramentas de diagnóstico disponíveis. Esperamos desenvolver uma ferramenta de diagnóstico otimizada usada para detectar mulheres com baixo risco de CO de mulheres com alto risco de CO com maior precisão do que os modelos de risco existentes. Além disso, a implementação do estudo DOC contribuirá para uma melhoria da qualidade na prática clínica diária, aplicando o uso consistente de ultrassom sistemático e terminologia padronizada nos modelos de arquivo do paciente.