난소 낭종 진단 - DOC 연구

배경:

난소 낭종은 폐경 전 여성에서 최대 35%, 폐경 후 여성에서 17%의 추정 유병률로 여성에서 흔히 발견됩니다. 대다수는 양성이며 때로는 자기 제한적입니다. 그러나 악성 종양은 난소암(OC)으로 발생합니다. 덴마크에서는 매년 500명 이상의 여성이 OC 진단을 받고 있으며 덴마크는 북유럽 국가에서 OC 발생률이 가장 높습니다. 오늘날 OC가 있는 여성의 70% 이상이 진행성 질환으로 진단되며, 5년 전체 생존율은 초기 단계의 70-88%에 비해 16-29%입니다. 증상은 종종 진단 몇 달 전에 나타나지만 모호하고 특성이 불명확하여 진단이 지연됩니다. 환자의 인식과 올바른 증상 해석을 개선하려는 시도가 권장됩니다. OC는 여성 중에서 다섯 번째로 가장 치명적인 암으로 평가되며 선진국에서 여성 생식 기관의 다른 어떤 암보다 더 많은 사망을 유발합니다. OC9의 중앙 집중식 치료, OC 지침10, 신속 추적 OC 프로그램 및 부인과 암 데이터베이스(덴마크 부인과 암 데이터베이스(DCGD))는 모두 지난 수십 년 동안 덴마크의 사망률 감소에 기여한 국가적 접근 방식입니다.

그러나 OC 생존을 개선하기 위한 추가 접근 방식이 절실히 필요합니다. 초기 질병에서 OC 생존이 상당히 더 좋다는 점을 감안할 때 초기 단계에서 양성 난소 종양을 OC와 정확하게 구별하는 방법이 높은 연구 우선 순위입니다. 덴마크에서 산부인과 전문의는 현재 OC 위험이 높은 여성을 감지하기 위해 악성 종양 위험 지수(RMI)를 사용합니다. RMI 계산은 경질 초음파 소견, 혈청 암 항원 125(CA125) 수준 및 폐경기 상태를 기반으로 합니다. OC 위험이 높은(RMI ≥ 200) 여성은 부인과 악성 종양을 전문으로 하는 3차 센터에서 추가 진단을 위해 국가 패스트 트랙 암 프로그램에 의뢰되는 반면, OC 위험이 낮은(RMI < 200) 여성은 관찰하거나 치료할 수 있습니다. 지역 산부인과 부서 또는 산부인과 실습에서. 그러나 RMI는 덴마크 인구에서 92%의 민감도, 82%의 특이도, 97%의 음성 예측값, 62%의 양성 예측값으로 양성 종양과 악성 종양을 구별하는 데 적합하지 않습니다.

OC에 비해 양성 난소 낭종의 높은 유병률을 고려할 때 OC를 조기에 발견하려는 노력이 의도하지 않은 위양성 검사의 증가를 동반하여 과잉 진단 및 과잉 치료를 초래하지 않는 것이 가장 중요합니다. 새로운 유망한 연구에서는 혈청 바이오마커 인간 부고환 단백질 4(HE4)와 국제 난소 종양 분석(IOTA)에 따른 체계화된 초음파 영상을 추가하여 진단 및 위험 평가 모델의 개선을 제안합니다.

바이오마커 HE4는 특히 OC가 있는 여성의 혈청에서 높게 상승하는 분비성 글루코스 단백질입니다. HE4의 진단 성능은 CA125와 동일하며 HE4와 CA125를 결합하면 더욱 향상됩니다. 새로 개발된 진단 코펜하겐 지수(CPH-I)에서 HE4는 연령 및 CA125와 결합됩니다. 3차 센터 데이터에서 CPH-I는 각각 0.951 및 0.935에서 곡선 아래 영역(AUC)을 나타내는 국제, 다기관, 검증 코호트에서 RMI보다 양성 부인과 질환과 OC를 훨씬 더 잘 구별하는 것으로 나타났습니다.

IOTA는 골반 종괴를 설명하기 위해 국제적으로 승인된 분류 시스템입니다. IOTA 그룹에서 개발하고 Timmerman et al.에서 출판했습니다. 2001년. 분류 체계는 초음파 형태학적 특징, 도플러 분석 및 복수의 유무에 관한 표준화된 정의 및 용어를 기반으로 합니다. 골반 종괴의 위험 분석을 위한 몇 가지 유망한 모델(예: Logistic Regression 2 모델, Simple Rules, ADNEX 모델)은 IOTA 분류 시스템을 기반으로 개발되었습니다. 덴마크에서 점점 더 많은 산부인과 전문의가 IOTA 인증을 받았습니다. 그러나 IOTA는 덴마크 코호트에서 검증된 적이 없으며 아직 구현되지 않았습니다. HE4, CPH-I 및 IOTA 분류는 난소 낭종을 구별하는 데 더 정확한 것으로 보입니다. 그러나 이러한 방법은 모두 덴마크에서 임상 구현하기 전에 1차 및 2차 부문에서 추가 전향적 평가가 필요합니다.

목적:

목적은 난소 낭종으로 진단된 덴마크 여성에서 HE4, CPH-I 및 IOTA 분류의 증상 및 진단 성능을 평가하는 것입니다. 또한 목표는 증상, 바이오마커 및 IOTA를 기반으로 양성 난소 낭종을 OC와 구별하기 위한 최적화된 진단 알고리즘을 개발하고 검증하는 것입니다.

행동 양식:

연구 설계 및 모집단: 이 연구는 전향적 관찰 연구입니다. 구두 및 서면 프로젝트 정보와 동의가 제공된 후 덴마크 수도권의 산부인과 진료 또는 산부인과 부서의 산부인과 전문의가 여성을 포함시킵니다. 난소 낭종이 있는 여성은 연구에 포함될 자격이 있습니다. 제외 기준은 18세 미만이며 동의를 제공할 수 없습니다. 2019년 마지막 날부터 2022년 5월까지 약 2,500명의 여성이 포함될 것으로 예상됩니다.

검정력 계산: 각각 0.78 및 0.81에서 RMI 및 CPH의 특이성을 기반으로 예비 검정력 계산을 수행했습니다. 샘플 크기는 1%로 설정된 제1종 오류, 0.80의 검정력, -0.1의 비열등성 또는 우월성 마진 및 1의 샘플링 비율로 2개의 샘플 비열등성 또는 우월성 계산을 사용하여 665개 사례로 추정되었습니다.

기본 데이터: 포함된 여성은 이전에 골반 덩어리와 상관관계가 있는 것으로 나타난 건강 데이터 및 증상에 대한 자세한 정보가 포함된 설문지에 응답해야 합니다.

초음파: 초음파 검사는 정기 검사의 일부로 수행됩니다. 방광을 비운 상태에서 경질 프로브와 고급 장비를 사용하여 쇄석술 위치에서 수행됩니다. 초음파 빔 주파수는 5.0~9.0MHz 사이로 설정하고 여성의 내부 생식기를 transvaginal gray scale로 체계적으로 검사합니다. 펄스 반복 주파수에 관한 도플러 설정은 0.3 ~ 0.9MHz로 고정되고 색상 게인은 플래시 아티팩트가 나타날 때까지 점진적으로 증가합니다. 그런 다음 종양 혈관성을 검사할 때 혈관의 느린 흐름이 여전히 보이는 수준으로 빈도가 감소합니다. 필요한 경우 경복부 탐침도 사용됩니다. 난소 낭종은 환자 의료 기록의 IOTA 용어에 따라 산부인과 의사가 설명합니다. 병변의 정의와 중격, 고형 조직, 유두 돌기, 내벽의 규칙성, 낭성 내용물, 음향 음영 및 복수를 포함한 형태학적 특징을 분류, 구별 및 측정하는 방법은 IOTA 그룹에서 구체적으로 정의합니다.25 또한 추후 검증을 위해 환자당 5개의 특정 초음파 이미지가 저장됩니다.

혈액 샘플링, 바이오마커 및 분석: HE4 분석을 위한 혈액 샘플링은 CA125 검사를 받은 여성의 정기 검사의 일부로 수행됩니다. 채혈은 수도권의 산부인과 진료실 또는 병원 내외 실험실에서 이루어집니다. 혈액 샘플은 4밀리리터 혈액 수집 튜브에서 수집됩니다. 샘플링 후 혈액을 원심분리하고 분획합니다. 혈청은 분석 전에 추출됩니다. 정기적인 CA125 검사가 수행된 후 혈청은 덴마크 Bio- and GenomeBank(RBGB)의 일부인 Danish CancerBiobank(DCB)에 안전하게 보관됩니다.26 시료는 배치 분석 전까지 -80℃에서 보관됩니다. HE4의 수준은 Elecsys HE4 전자동 화학발광 면역 분석법을 사용하여 정량적으로 측정됩니다.

데이터 수집 및 저장: 증상 및 건강 관리 정보에 대한 정보는 환자가 답변한 설문지에서 얻을 수 있습니다. 일상적인 진단 및 후속 조치에 대한 정보는 산부인과 실습 및 산부인과 및 Labka 부서에서 사용되는 전자 환자 파일에서 검색됩니다. 진단 정보는 Patobank 및 DGCD(Danish Gynecological Cancer Database)에서 검색됩니다. 초음파 이미지 및 HE4 분석 결과와 함께 모든 데이터는 덴마크 국회 의사당 지역에서 규정한 전자 데이터베이스로 지속적으로 전송됩니다.

통계적 고려 사항:

연구의 기술 통계가 나열되고 범주형 변수에 대한 카이 제곱 테스트 또는 Fisher의 정확 테스트와 연속 변수에 대한 Mann-Whitney 테스트를 사용하여 그룹 간에 비교됩니다. 범주형 변수는 숫자(n)와 백분율(%)로 나열되는 반면 연속형 변수는 중앙값과 범위로 나열됩니다. 차이에 대한 P-값이 계산되고 p-값 ≤ 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

CPH-I는 Karlsen 등이 정의한 공식을 사용하여 계산됩니다.

CPH-I = - 14.0647 + 1.0649 x log 2(HE4) + 0.6050 x log 2(CA125) + 0.2672 x 나이/10.

RMI는 Jacobs 등의 공식으로 계산됩니다.

RMI = 폐경기(예=3점; 아니오=1점) x 초음파 소견(단방성=0; 이중 또는 다발성=1, 고형 부위=1, 돌출=1, 양측성=1, 복수=1, 기타 난소 질환= 1 --> 0-1=1점 및 2-6=3점) x CA125(U/mL).

건강한 여성, 비부인과 질환이 있는 여성, 양성 부인과 질환 및 OC를 구별하는 능력은 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 조사됩니다.

연구 결과의 보급:

긍정적이거나 결정적이지 않거나 부정적인 결과가 있는 모든 프로젝트는 국제 동료 검토 과학 저널에 게시됩니다. 스터디 그룹 및 기타 관련 공동 작업자는 밴쿠버 기준을 충족하는 경우 공동 저자가 됩니다. 스터디의 지적재산권은 스터디그룹에 귀속되며 동의 후 공유가 가능합니다.

프로젝트의 중요성:

대부분의 난소 낭종은 양성이며 현지 산부인과나 산부인과에서 추적 관찰하거나 외과적으로 치료할 수 있습니다. 그러나 때로는 사용 가능한 진단 도구로 OC와 구별하기 어려울 수 있습니다. 기존의 위험도 모델보다 높은 정확도로 OC 고위험 여성에서 저위험 여성을 감지할 수 있는 최적화된 진단 도구를 개발할 수 있을 것으로 기대합니다. 또한 DOC 연구의 구현은 환자 파일 템플릿에서 체계적인 초음파 및 표준화된 용어를 일관되게 사용하여 일상적인 임상 실습의 품질 향상에 기여할 것입니다.