Diagnosi delle cisti ovariche: lo studio DOC

Sfondo:

Le cisti ovariche si riscontrano comunemente nelle donne con una prevalenza stimata fino al 35% nelle donne in premenopausa e al 17% nelle donne in postmenopausa. La maggior parte sono di carattere benigno e talvolta autolimitanti; tuttavia, la malignità si presenta come carcinoma ovarico (OC). Più di 500 donne ricevono diagnosi di OC ogni anno in Danimarca e la Danimarca ha il più alto tasso di incidenza di OC nei paesi nordici. Oggi, a oltre il 70% delle donne con OC viene diagnosticata una malattia in stadio avanzato, dove il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni è del 16-29% rispetto al 70-88% nelle fasi iniziali. I sintomi sono spesso presenti mesi prima della diagnosi, tuttavia, sono vaghi e non specifici di carattere e portano a un ritardo nella diagnosi. Sono incoraggiati i tentativi di migliorare la consapevolezza del paziente e la corretta interpretazione dei sintomi. L'OC è il quinto cancro più mortale tra le donne e causa più morti di qualsiasi altro cancro del sistema riproduttivo femminile nei paesi più sviluppati. Il trattamento centralizzato dell'OC9, le linee guida OC10, i programmi OC accelerati e un database sul cancro ginecologico (Danish Gynecological Cancer Database (DCGD)) sono tutti approcci nazionali che hanno contribuito a ridurre il tasso di mortalità in Danimarca negli ultimi decenni.

Tuttavia, sono altamente necessari ulteriori approcci per migliorare la sopravvivenza OC. Dato che la sopravvivenza di OC è notevolmente migliore nella malattia in fase iniziale, i metodi per differenziare correttamente i tumori ovarici benigni da OC in una fase iniziale sono un'alta priorità di ricerca. In Danimarca, i ginecologi utilizzano attualmente l'indice di rischio di malignità (RMI) per rilevare le donne ad alto rischio di OC. Il calcolo dell'RMI si basa sui risultati dell'ecografia transvaginale, sul livello sierico dell'antigene tumorale 125 (CA125) e sullo stato della menopausa. Le donne ad alto rischio di OC (RMI ≥ 200) sono indirizzate al programma nazionale oncologico accelerato per ulteriori diagnosi presso un centro terziario specializzato in neoplasie ginecologiche, mentre le donne a basso rischio di OC (RMI < 200) possono essere osservate o trattate presso un reparto locale di ginecologia o in uno studio ginecologico. Tuttavia, l'RMI non è ottimale per distinguere tra tumori benigni e maligni con una sensibilità del 92%, una specificità dell'82%, un valore predittivo negativo del 97% e un valore predittivo positivo del 62% in una popolazione danese.

Considerando l'elevata prevalenza di cisti ovariche benigne rispetto all'OC, è della massima importanza che gli sforzi per rilevare l'OC in una fase iniziale non siano accompagnati da un aumento involontario di test falsi positivi, con conseguente sovradiagnosi e sovratrattamento. Nuovi studi promettenti suggeriscono un miglioramento dei modelli diagnostici e di valutazione del rischio aggiungendo il biomarcatore sierico Human Epididymis protein 4 (HE4) e l'imaging ecografico sistematico in accordo con l'International Ovarian Tumor Analysis (IOTA).

Il biomarcatore HE4 è una glucoproteina secretoria molto elevata soprattutto nel siero di donne con OC. La performance diagnostica di HE4 è pari a CA125 e migliora ulteriormente quando HE4 e CA125 vengono combinati Nell'Indice di Copenhagen diagnostico di nuova concezione (CPH-I), HE4 è combinato con età e CA125. Sui dati del centro terziario, CPH-I ha dimostrato di distinguere la malattia ginecologica benigna dall'OC in modo significativamente migliore rispetto all'RMI nella coorte di convalida internazionale, multicentrica, dimostrando un'area sotto la curva (AUC) a 0,951 e 0,935, rispettivamente.

IOTA è un sistema di classificazione accettato a livello internazionale per descrivere una massa pelvica; ed è stato sviluppato dal gruppo IOTA e pubblicato da Timmerman et al. nel 2001. Il sistema di classificazione si basa su definizioni e termini standardizzati relativi alle caratteristiche morfologiche ecografiche, all'analisi doppler e alla presenza/assenza di ascite. Diversi modelli promettenti per l'analisi del rischio di una massa pelvica (ad es. Logistic Regression model 2, Simple Rules, ADNEX model) sono stati sviluppati sulla base del sistema di classificazione IOTA. Un numero crescente di ginecologi in Danimarca è certificato IOTA; tuttavia, IOTA non è mai stato convalidato in una coorte danese e non è ancora implementato. HE4, CPH-I e la classificazione IOTA sembrano essere più precisi nel differenziare le cisti ovariche. Tuttavia, tutti questi metodi necessitano di ulteriori valutazioni prospettiche nel settore primario e secondario prima dell'implementazione clinica in Danimarca.

Scopo:

Lo scopo è valutare i sintomi e le prestazioni diagnostiche di HE4, CPH-I e la classificazione IOTA nelle donne danesi con diagnosi di cisti ovarica. Inoltre, l'obiettivo è sviluppare e convalidare un algoritmo diagnostico ottimizzato per differenziare le cisti ovariche benigne da OC, sulla base di sintomi, biomarcatori e IOTA.

Metodi:

Disegno dello studio e popolazione: lo studio è uno studio prospettico osservazionale. Dopo che le informazioni e il consenso del progetto sono stati forniti oralmente e per iscritto, le donne vengono incluse dal ginecologo di uno studio ginecologico o di un dipartimento di ginecologia nella regione della capitale della Danimarca. Le donne con cisti ovariche possono essere incluse nello studio. I criteri di esclusione sono l'età < 18 anni e l'impossibilità di fornire il consenso. Prevediamo di includere circa 2.500 donne in un periodo dall'ultimo 2019 a maggio 2022.

Calcolo della potenza: è stato eseguito un calcolo preliminare della potenza basato sulle specificità di RMI e CPH rispettivamente a 0,78 e 0,81. La dimensione del campione è stata stimata a 665 casi utilizzando un calcolo di non inferiorità o superiorità di 2 campioni con errore di tipo I impostato all'1%, potenza a 0,80, un margine di non inferiorità o superiorità di -0,1 e un rapporto di campionamento di 1.

Dati di riferimento: alle donne incluse verrà chiesto di rispondere a un questionario con informazioni dettagliate sui dati e sui sintomi di salute, che in precedenza hanno dimostrato di essere correlati a una massa pelvica.

Ecografia: L'esame ecografico verrà eseguito come parte dell'esame di routine. Viene eseguito in posizione litotomica, a vescica vuota, utilizzando una sonda transvaginale e attrezzature di fascia alta. Le frequenze del fascio di ultrasuoni sono impostate tra 5.0 e 9.0 MHz e gli organi riproduttivi femminili interni sono sistematicamente esaminati con scala di grigi transvaginale. Le impostazioni Doppler relative alla frequenza di ripetizione dell'impulso sono fissate tra 0,3 e 0,9 MHz e il guadagno di colore viene gradualmente aumentato fino alla comparsa di artefatti flash; seguito da una diminuzione della frequenza a un livello in cui il flusso lento nei vasi sanguigni è ancora visibile durante l'esame della vascolarizzazione del tumore. Quando necessario, viene utilizzata anche una sonda transaddominale. La cisti ovarica viene descritta dal ginecologo secondo la terminologia IOTA nella cartella clinica della paziente. La definizione di una lesione e come classificare, distinguere e misurare le caratteristiche morfologiche, inclusi setti, tessuto solido, proiezioni papillari, regolarità delle pareti interne, contenuto cistico, ombre acustiche e ascite, sono specificatamente definite dal gruppo IOTA.25 Inoltre, verranno archiviate cinque immagini ecografiche specifiche per paziente per una successiva convalida.

Prelievo di sangue, biomarcatori e analisi: Il prelievo di sangue per l'analisi HE4 verrà eseguito come parte dell'esame di routine nelle donne testate per CA125. Il prelievo di sangue viene effettuato presso lo studio ginecologico o presso i laboratori ospedalieri o extraospedalieri della Regione della Capitale. I campioni di sangue saranno raccolti in provette per la raccolta del sangue da 4 millilitri. Dopo il prelievo, il sangue viene centrifugato e frazionato; e il siero viene estratto prima dell'analisi. Dopo l'esame di routine del CA125, il siero sarà conservato in modo sicuro nella Danish CancerBiobank (DCB), una parte della Bio- and GenomeBank, Denmark (RBGB).26 I campioni verranno conservati a -80 gradi Celsius fino all'analisi del lotto. I livelli di HE4 saranno misurati quantitativamente utilizzando test immunologici a chemiluminescenza completamente automatizzati Elecsys HE4.

Raccolta e archiviazione dei dati: le informazioni sui sintomi e le informazioni sanitarie saranno ottenute dai questionari a cui il paziente ha risposto. Le informazioni sulla diagnostica di routine e sul follow-up vengono recuperate dalle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti utilizzate nello studio ginecologico e nei reparti di ginecologia e Labka. Le informazioni sulla diagnosi sono recuperate da Patobank e dal Danish Gynecological Cancer Database (DGCD). Insieme alle immagini ecografiche e ai risultati delle analisi HE4, tutti i dati verranno continuamente trasferiti a un database elettronico come prescritto dalla Regione del Campidoglio in Danimarca.

Considerazioni statistiche:

Le statistiche descrittive dello studio saranno elencate e confrontate tra i gruppi utilizzando il test del Chi quadrato o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche e il test di Mann-Whitney per le variabili continue. Le variabili categoriali saranno elencate come numeri (n) e percentuali (%), mentre le variabili continue saranno elencate come mediane e intervalli. Verranno calcolati i valori P per le differenze e un valore p ≤ 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

CPH-I è calcolato utilizzando la formula definita da Karlsen et al.:

CPH-I = - 14,0647 + 1,0649 x log 2 (HE4) + 0,6050 x log 2 (CA125) + 0,2672 x età / 10.

L'RMI è calcolato dalla formula di Jacobs et al.:

RMI = Menopausa (sì=3 punti; no=1 punti) x reperti ecografici (uniloculare=0; bi- o multiloculare=1, aree solide=1, escrescenze=1, bilaterale=1, ascite=1, altra malattia ovarica= 1 --> 0-1=1 punti e 2-6=3 punti) x CA125 (U/mL).

La capacità di differenziare tra donne sane, donne con malattia non ginecologica, malattia ginecologica benigna e OC sarà esaminata utilizzando analisi di regressione logistica univariata e multivariata.

Diffusione dei risultati dello studio:

Tutti i progetti con risultati positivi, inconcludenti e negativi saranno pubblicati su riviste scientifiche internazionali peer-reviewed. Il gruppo di studio e altri collaboratori rilevanti saranno coautori, se soddisfano i criteri di Vancouver. La proprietà intellettuale dello studio appartiene al gruppo di studio e può essere condivisa previo consenso.

Significato del progetto:

La maggior parte delle cisti ovariche sono benigne e possono essere seguite o trattate chirurgicamente presso l'ambulatorio ginecologico locale o il reparto di ginecologia. A volte, tuttavia, può essere difficile differenziarsi dall'OC con gli strumenti diagnostici disponibili. Prevediamo di sviluppare uno strumento diagnostico ottimizzato utilizzato per rilevare le donne a basso rischio di OC da donne ad alto rischio di OC con una precisione maggiore rispetto ai modelli di rischio esistenti. Inoltre, l'implementazione dello studio DOC contribuirà a un miglioramento della qualità nella pratica clinica quotidiana applicando un uso coerente dell'ecografia sistematica e della terminologia standardizzata nei modelli di file dei pazienti.