胰岛移植到眼前房 (EYELETS)

1 型糖尿病 (T1D) 是由于自身免疫攻击内分泌胰腺中产生胰岛素的 β 细胞而导致胰岛细胞遭到破坏而引起的。 这反过来会损害葡萄糖控制，导致多器官衰竭、发病率和死亡率，这也与高经济成本有关。 虽然通过胰岛素替代疗法严格控制血糖是标准治疗，但实现受控的血糖稳态仍然是一项重大挑战。 通过胰岛移植替代产生胰岛素的 β 细胞已成为治疗 T1D 的一种有前途的疗法。 迄今为止，全球正在进行的临床试验中已经进行了数百例胰岛移植。 胰岛移植即将获得 FDA 批准作为 T1D 的标准疗法。 虽然正在进行的临床试验侧重于将胰岛移植到肝门静脉系统，但寻找替代胰岛移植部位仍然是资助机构和活跃研究领域的优先事项。 研究探索了将胰岛移植到不同位置。 一个感兴趣的位置是眼睛的前房 (ACE)。

重要的是，这些研究表明，与其他部位相比，将胰岛移植到眼前房具有多项优势，其中包括：

• 局部/外用免疫抑制和干预可能是可行的。
• 没有 IBMIR（即时血液介导的炎症反应），因为当胰岛被注射到门静脉时胰岛大量丢失。
• 由于缺氧时间有限，移植胰岛存活良好（与其他胰岛移植部位（即肝脏）相比，改善血糖控制所需的胰岛更少）。
• 具有潜在细胞分辨率的移植胰岛的非侵入性监测/评估。
• 眼内胰岛可能充当本地胰岛或移植到别处的胰岛的“记者”。
• 与其他胰岛移植部位（即肝脏）相比，手术过程更简单。

进入 ACE 是眼科外科医生常规用于眼前节手术（例如 白内障手术）和用于诊断目的的眼内液提取。 重要的是，ACE 具有独特的免疫学特性，它以这样一种方式调节免疫系统，即可以保护放置在该隔间中的同种异体组织免受免疫排斥，这与通过前房相关免疫偏差 (ACAID) 产生的全身免疫耐受有关（Niederkorn 和 Streilein，1982 年；Streilein 和 Niederkorn，1985 年）。 因此，通过局部/局部药物应用诱导全身免疫耐受和消除与全身免疫抑制相关的严重副作用的潜力进一步突出了这种方法的重要性和临床相关性。 此外，这引入了在身体其他部位移植额外胰岛而没有排斥风险的可能性。 重要的是，最近表明 ACE 中的胰岛移植物也可作为胰岛状态的“报告者”（Ilegems 等人，2013 年）。 这基本上表明，在旨在调节胰岛不同方面的干预方案期间，ACE 中的胰岛是可靠、易于获取的整体健康和胰岛功能报告者。

干预和适应症

我们打算移植六名因糖尿病或其他并发症而一只或两只眼睛视力下降的 T1D 参与者。 将同种异体人胰岛移植到视力最差的单眼的前房中（参见下面的纳入/排除标准）。 将移植最大体积为 350µl 的多达 40 000 IEQ 的胰岛。

预期干预的理由

预期干预会改善血糖控制，如 MMTT 期间 C 肽、胰岛素、胰岛素原和葡萄糖水平的变化、胰岛素需求的变化、HbA1c 水平和空腹血糖相对于基线的变化、总数的变化所测量低血糖事件发生率、低血糖意识的变化、移植后第 90 天、第 180 天和第 365 天血糖波动的变化。

风险/收益

成功的胰岛移植降低了 T1D 患者发生危及生命的低血糖和社会心理衰弱的血糖不稳定的风险。 虽然这些反应的长期持久性目前尚不确定，但只要维持某些移植物功能，它们就会持续存在，尽管在其他部位的胰岛移植临床试验中，大多数胰岛移植受者最终恢复了胰岛素治疗。 5 年后，多达 80% 的接受者可能会出现这种部分功能，如持续产生的 c 肽所示。 然而，鉴于我们的初步研究，眼前房中的“边缘”胰岛肿块可能在传递更好的功能方面表现更好。 尽管如此，只要保持移植物功能，胰岛移植后对低血糖的恐惧和焦虑就会显着降低。 事实上，持续产生 c 肽的 T1D 参与者发生严重低血糖的风险显着降低。 此外，虽然大多数移植受者仅经历了外源性胰岛素治疗的暂时缓解，但少数人保持了 3 年以上的不依赖胰岛素​​的移植物功能。 眼前房的植入期较短可能会促进移植胰岛的更好存活，并改善移植物的长期功能并延长移植后胰岛素非依赖性的持续时间，从而可能导致 T1D 的继发性并发症减少。 目前，所有类型的同种异体器官或细胞移植都需要全身免疫抑制。 由于这种药物具有众所周知的副作用和风险，因此该程序的好处必须超过风险。 拟议治疗的益处尚不清楚，因此我们选择了已经接受免疫抑制治疗的参与者，以免给他们带来额外的负担。

眼科并发症可能包括：眼内压升高、感染、角膜水肿、严重炎症、糖尿病性视网膜病变进展或眼前节新生血管形成。

仅包括治疗眼视力降低且对侧眼视力等于或更好的人。 预计不会因干预而出现全身并发症。 尽管如此，将仔细监测全身效应，包括可能对供体细胞进行免疫。

拟议的试点研究将主要关注在一小部分参与者中将胰岛移植到 ACE 的安全性。 但是，如果研究成功，我们打算治疗疾病较轻且具有更广泛的系统纳入标准的参与者。 最终，胰岛移植到 ACE 可能成为胰岛素治疗糖尿病细胞治疗和疾病监测的替代途径。

胰岛将被移植到视力下降的眼睛中，以尽量减少影响您视力的任何副作用。 该研究的主要目的是评估眼睛中移植胰岛的安全性，并将在整个研究过程中定期进行眼科检查，以确定移植胰岛引起的任何潜在的术后风险，其中可能包括眼压升高、感染、角膜肿胀、严重炎症、先前存在的糖尿病性视网膜病变的进展或眼内新血管的形成。 为防止这些并发症，将给予眼药水和抗生素。 如果需要，可以进行类固醇注射以帮助解决任何问题，并且如果需要，将移除移植的胰岛。

选择研究人群的理由

该研究将包括六名因糖尿病或其他并发症而导致一只或两只眼睛视力下降的 T1D 患者。 在这一人群中，我们希望识别出眼前节完整性得以保留的参与者，从而降低与治疗相关的并发症的风险。 T1D 参与者的选择有助于评估 C 肽和胰岛素水平的变化。 如果无法通过非手术方式控制无法控制的并发症，则可以通过手术切除胰岛。

假设

在这项研究中，我们旨在证明胰岛细胞移植在人眼中的安全性和可行性。 此外，还应证明其在恢复/改善血糖控制方面的功效。