안구 전방으로의 췌도 이식 (EYELETS)

제1형 당뇨병(T1D)은 내분비 췌장에서 인슐린 생성 베타 세포에 대한 자가면역 공격을 통해 췌장 섬 세포가 파괴되어 발생합니다. 이것은 차례로 높은 경제적 비용과 관련된 다기관 부전, 이환율 및 사망률을 유발하는 포도당 조절을 손상시킵니다. 인슐린 대체 요법으로 엄격한 포도당 조절이 표준 치료이지만 조절된 포도당 항상성을 달성하는 것은 여전히 ​​중요한 과제입니다. 췌도 이식을 통한 인슐린 생산 베타 세포의 교체는 T1D의 유망한 치료법으로 부상했습니다. 지금까지 전 세계적으로 진행 중인 임상 시험에서 수백 건의 섬 이식이 수행되었습니다. 섬 이식은 T1D의 표준 요법으로 FDA 승인을 받기 직전입니다. 진행 중인 임상 시험이 간문맥 시스템으로의 섬 이식에 초점을 맞추는 동안 대체 섬 이식 부위에 대한 검색은 자금 지원 기관 및 활발한 연구 영역의 우선 순위로 남아 있습니다. 연구는 섬 이식을 다른 위치로 탐색했습니다. 관심 있는 한 위치는 안구 전방(ACE)입니다.

중요한 것은 이러한 연구에서 다른 부위와 비교하여 안구 전방으로 섬 이식이 제공하는 몇 가지 이점이 있다는 것입니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

• 국소/국소 면역 억제 및 개입이 잠재적으로 가능합니다.
• 섬이 주요 소실과 함께 간문맥에 섬이 주입되는 경우와 같은 IBMIR(Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction)이 없습니다.
• 제한된 무산소 시간(다른 섬 이식 부위(즉, 간)에 비해 혈당 조절을 개선하는 데 필요한 적은 수의 섬)으로 인해 이식된 섬의 우수한 생존.
• 잠재적인 세포 분해능으로 이식된 섬의 비침습적 모니터링/평가.
• 안내 섬은 고유 섬 또는 다른 곳에 이식된 섬의 "기자"로 기능할 수 있습니다.
• 다른 섬 이식 부위(즉, 간)에 비해 수술 절차가 간단합니다.

ACE에 대한 접근은 전안부 수술(예: 백내장 수술) 및 진단 목적을 위한 안내액 추출. 중요한 것은 ACE는 이 구획에 배치된 동종 조직이 면역 거부로부터 보호될 수 있는 방식으로 면역 체계를 조절하는 고유한 면역학적 특성을 가지고 있으며 이는 전방 챔버 관련 면역 편차(ACAID)를 통해 전신 면역 관용의 생성과 관련이 있다는 것입니다. (Niederkorn 및 Streilein, 1982; Streilein 및 Niederkorn, 1985). 따라서 국소/국소 약물 적용을 통해 전신 면역 관용을 유도하고 전신 면역 억제와 관련된 심각한 부작용을 제거할 수 있는 가능성은 이 접근법의 중요성과 임상적 관련성을 더욱 강조합니다. 더욱이 이것은 거부의 위험 없이 신체의 다른 곳에 추가 섬을 이식할 가능성을 소개합니다. 중요한 것은 최근 ACE의 섬 이식편이 췌도 상태에 대한 "리포터" 역할도 한다는 것이 밝혀졌습니다(Ilegems et al., 2013). 이것은 본질적으로 ACE의 섬이 췌도의 다양한 측면을 조절하기 위한 개입 요법 동안 전반적인 건강 및 섬 기능에 대해 신뢰할 수 있고 쉽게 접근할 수 있는 기자임을 보여줍니다.

개입 및 적응증

당뇨병이나 기타 합병증으로 인해 한쪽 또는 양쪽 눈의 시력이 감소한 6명의 T1D 참가자를 이식하려고 합니다. 동종 췌장 인간 섬의 이식은 시력이 가장 불량한 외안의 전방으로 수행됩니다(아래 포함/제외 기준 참조). 350µl의 최대 부피에서 최대 40,000 IEQ의 섬이 이식됩니다.

의도된 개입의 근거

MMTT 동안 C-펩티드, 인슐린, 프로인슐린 및 포도당 수치의 변화, 인슐린 요구량의 변화, HbA1c 수치의 변화 및 기준선에서 공복 혈당의 변화, 총 수의 변화로 측정된 바와 같이 의도된 개입으로 혈당 조절의 개선이 예상됩니다. 수술 후 90일, 180일 및 365일에 이식 후 저혈당 사건의 발생, 저혈당 인식의 변화, 이식 후 혈당 변동의 변화.

위험/이점

성공적인 섬 이식은 T1D 생명을 위협하는 저혈당증 및 심리사회적으로 쇠약하게 하는 혈당 불안정성을 가진 사람들의 위험을 줄입니다. 이러한 반응의 장기 지속성은 현재 불확실하지만 다른 부위의 섬 이식 임상 시험에서 대부분의 섬 이식 수용자에서 궁극적으로 인슐린 요법으로 복귀했음에도 불구하고 일부 이식 기능이 유지되는 한 지속됩니다. 지속적인 c-펩티드 생산으로 나타나는 이 부분적 기능은 5년 후 수용자의 80%에서 나타날 수 있습니다. 그러나 우리의 예비 연구에서 눈 앞방의 "가장 작은" 섬 덩어리가 더 나은 기능을 전달하는 데 더 나은 것으로 입증될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 이식편 기능이 유지되는 한 섬 이식 후 저혈당에 대한 두려움과 불안이 현저히 낮아집니다. 실제로 c-펩티드 생산이 지속되는 T1D 참가자는 중증 저혈당 위험이 상당히 감소했습니다. 또한 대부분의 이식 수용자는 외인성 인슐린 요법에서 일시적인 유예를 경험하지만 일부는 3년 이상 동안 인슐린 독립적 이식 기능을 유지했습니다. 안구 전방의 짧은 생착 기간은 이식된 섬의 더 나은 생존을 촉진하고 장기 이식 기능을 개선하고 이식 후 인슐린 독립 기간을 연장하여 잠재적으로 T1D의 이차 합병증을 감소시킬 수 있습니다. 현재 전신 면역 억제는 모든 유형의 동종이계 장기 또는 세포 이식에 필요합니다. 이 약물과 관련된 잘 알려진 부작용 및 위험으로 인해 절차의 이점이 위험보다 커야 합니다. 제안된 치료의 이점은 알려지지 않았으므로 이러한 추가 부담을 주지 않기 위해 이미 면역 억제 치료를 받은 참가자를 선택했습니다.

안과 합병증에는 안압 상승, 감염, 각막 부종, 심각한 염증, 당뇨병성 망막병증의 진행 또는 전안부 신생혈관 형성이 포함될 수 있습니다.

치료받은 눈의 VA가 감소하고 반대쪽 눈의 VA가 같거나 더 나은 사람만 포함됩니다. 개입으로 인한 전신 합병증은 예상되지 않습니다. 그럼에도 불구하고 공여자 세포에 대한 가능한 면역화를 포함하여 전신 효과를 주의 깊게 모니터링할 것입니다.

제안된 파일럿 연구는 주로 협소하게 선택된 참가자 그룹에서 ACE로의 섬 이식의 안전성에 초점을 맞출 것입니다. 그러나 연구가 성공하면 참가자를 덜 심각한 질병과 더 넓은 전신 포함 기준으로 치료할 계획입니다. 궁극적으로 ACE로의 섬 이식은 인슐린 치료 당뇨병에서 세포 치료 및 질병 모니터링을 위한 대체 경로가 될 수 있습니다.

섬은 시력에 영향을 미치는 부작용을 최소화하기 위해 시력이 저하된 눈에 이식됩니다. 이 연구의 주요 목표는 눈에 이식된 섬의 안전성을 평가하는 것이며 정기적인 눈 검사는 연구 전반에 걸쳐 수행되어 눈의 압력 증가를 포함할 수 있는 이식된 섬으로 인해 발생할 수 있는 잠재적인 수술 후 위험을 식별합니다. , 감염, 각막 부기, 심한 염증, 기존 당뇨병성 망막병증의 진행 또는 눈의 새로운 혈관 형성. 이러한 합병증을 예방하기 위해 안약과 항생제를 투여합니다. 필요한 경우 문제를 해결하기 위해 스테로이드 주사를 투여할 수 있으며 필요한 경우 이식된 섬을 제거합니다.

연구 모집단 선택의 정당성

당뇨병 또는 기타 합병증으로 인해 한쪽 또는 양쪽 눈의 시력이 저하된 T1D 환자 6명이 연구에 포함될 예정입니다. 이 인구 내에서 우리는 치료 관련 합병증의 위험을 감소시키는 보존된 전안부 무결성을 가진 참가자를 식별할 것으로 기대합니다. T1D 참가자를 선택하면 C-펩티드 및 인슐린 수치의 변화를 쉽게 평가할 수 있습니다. 제어되지 않는 합병증을 비수술적으로 관리할 수 없는 경우 섬을 외과적으로 제거할 수 있습니다.

가설

이 연구에서 우리는 인간의 눈에서 췌장 섬 세포 이식의 안전성과 타당성을 입증하는 것을 목표로 합니다. 또한 혈당 조절 회복/개선 효과도 입증되어야 한다.