Transplante de ilhotas pancreáticas para a câmara anterior do olho (EYELETS)

O diabetes tipo 1 (T1D) é causado pela destruição das células das ilhotas pancreáticas por meio de um ataque autoimune contra as células beta produtoras de insulina no pâncreas endócrino. Isso, por sua vez, prejudica o controle da glicose, causando falência de múltiplos órgãos, morbidade e mortalidade, que também estão associadas a altos custos econômicos. Embora o controle estrito da glicose com terapia de reposição de insulina seja o padrão de atendimento, alcançar a homeostase controlada da glicose continua sendo um grande desafio. A substituição das células beta produtoras de insulina por meio do transplante de ilhotas pancreáticas surgiu como uma terapia promissora para DM1. Até agora, centenas de transplantes de ilhotas foram realizados em ensaios clínicos em andamento em todo o mundo. O transplante de ilhotas está prestes a obter a aprovação do FDA como terapia padrão em DM1. Embora os ensaios clínicos em andamento tenham se concentrado no transplante de ilhotas para o sistema portal hepático, a busca por locais alternativos de transplante de ilhotas continua sendo uma prioridade para as agências de financiamento e uma área ativa de pesquisa. Estudos exploraram o transplante de ilhotas em diferentes locais. Um local de interesse é a câmara anterior do olho (ACE).

É importante ressaltar que esses estudos mostraram várias vantagens oferecidas pelo transplante de ilhotas na câmara anterior do olho em comparação com outros locais, que incluem:

• Imunossupressão local/tópica e intervenção potencialmente viáveis.
• Sem IBMIR (Reação Inflamatória Instantânea Mediada pelo Sangue) como quando as ilhotas são injetadas na veia porta com uma grande perda de ilhotas.
• Boa sobrevivência de ilhotas transplantadas devido ao tempo de anóxia limitado (menos ilhotas necessárias para melhorar o controle glicêmico em comparação com outros locais de transplante de ilhotas (isto é, fígado)).
• Monitorização/avaliação não invasiva de ilhéus enxertados com potencial resolução celular.
• As ilhotas intraoculares podem funcionar como "repórteres" de ilhotas nativas ou ilhotas transplantadas para outro lugar.
• Procedimento cirúrgico mais simples em comparação com outros locais de transplante de ilhotas (ou seja, fígado).

O acesso ao ACE é um procedimento seguro usado rotineiramente por cirurgiões oftalmológicos para a cirurgia do segmento anterior (ex. operações de catarata) e extração de líquido intraocular para fins de diagnóstico. É importante ressaltar que a ECA possui propriedades imunológicas únicas que regulam o sistema imunológico de forma que o tecido alogênico colocado neste compartimento possa ser protegido da rejeição imunológica e isso se correlaciona com a geração de tolerância imunológica sistêmica através do desvio imunológico associado à câmara anterior (ACAID). (Niederkorn e Streilein, 1982; Streilein e Niederkorn, 1985). Portanto, o potencial de induzir tolerância imunológica sistêmica e eliminar efeitos colaterais graves associados à imunossupressão sistêmica por meio da aplicação local/tópica de medicamentos destaca ainda mais a importância e a relevância clínica dessa abordagem. Além disso, isso introduz a possibilidade de transplantar ilhotas adicionais em outras partes do corpo sem risco de rejeição. É importante ressaltar que recentemente foi demonstrado que os enxertos de ilhotas na ECA também servem como "repórteres" para o status das ilhotas pancreáticas (Ilegems et al., 2013). Isso demonstra essencialmente que as ilhotas no ACE são repórteres confiáveis ​​e facilmente acessíveis para a saúde geral e a função das ilhotas durante regimes de intervenções destinadas a regular diferentes aspectos das ilhotas pancreáticas.

INTERVENÇÃO E INDICAÇÃO

Pretendemos transplantar seis participantes com DM1 com visão reduzida em um ou ambos os olhos devido a diabetes ou outras complicações. O transplante de ilhotas pancreáticas humanas alogênicas será realizado na câmara anterior de um único olho com a pior acuidade visual (ver critérios de inclusão/exclusão abaixo). Serão transplantados até 40.000 IEQ de ilhotas em um volume máximo de 350µl.

FUNDAMENTAÇÃO PARA A INTERVENÇÃO PRETENDIDA

Espera-se melhora no controle glicêmico com a intervenção pretendida, medida com alteração nos níveis de peptídeo C, insulina, pró-insulina e glicose durante o MMTT, alteração nas necessidades de insulina, alteração nos níveis de HbA1c e na glicemia de jejum desde a linha de base, alteração no número total de acontecimentos hipoglicémicos, alteração do estado de consciência da hipoglicemia, alteração nas flutuações da glicemia após o transplante aos 90, 180 e 365 dias de pós-operatório.

RISCOS / BENEFÍCIOS

O transplante de ilhotas bem-sucedido reduz o risco para pessoas com DM1 de hipoglicemia com risco de vida e labilidade glicêmica psicossocialmente debilitante. Embora a durabilidade a longo prazo dessas respostas seja atualmente incerta, elas persistem enquanto alguma função do enxerto for mantida, apesar do eventual retorno à terapia com insulina na maioria dos receptores de transplante de ilhotas em ensaios clínicos de transplante de ilhotas em outros locais. Essa função parcial, indicada pela produção contínua de peptídeo-c, pode estar presente em até 80% dos receptores após 5 anos. Dados nossos estudos preliminares, no entanto, uma massa de ilhotas "marginal" na câmara anterior do olho pode ser superior em transmitir melhor função. No entanto, desde que a função do enxerto seja mantida, o medo de hipoglicemia e a ansiedade são significativamente menores após o transplante de ilhotas. De fato, os participantes com DM1 com produção persistente de peptídeo c têm um risco significativamente reduzido de hipoglicemia grave. Além disso, enquanto a maioria dos receptores de transplante experimenta apenas um alívio temporário da terapia com insulina exógena, alguns mantêm a função do enxerto independente de insulina por mais de 3 anos. Um período de enxerto mais curto na câmara anterior do olho pode promover uma melhor sobrevivência das ilhotas transplantadas e levar a uma melhor função do enxerto a longo prazo e aumentar a duração da independência de insulina após o transplante, potencialmente levando a reduções nas complicações secundárias do DM1. Atualmente, a imunossupressão sistêmica é necessária em todos os tipos de transplantes alogênicos de órgãos ou células. Devido aos conhecidos efeitos colaterais e riscos envolvidos com este medicamento, o benefício do procedimento deve superar os riscos. O benefício do tratamento proposto é desconhecido e, portanto, escolhemos participantes que já são tratados com imunossupressão para não colocar esse fardo adicional sobre eles.

As complicações oftálmicas podem incluir: pressão intraocular elevada, infecção, edema da córnea, inflamação grave, progressão da retinopatia diabética ou neovascularização do segmento anterior.

Somente pessoas com AV reduzida no olho tratado e AV igual ou melhor no outro olho serão incluídas. Não são esperadas complicações sistêmicas decorrentes da intervenção. No entanto, os efeitos sistêmicos serão cuidadosamente monitorados, incluindo possível imunização contra as células doadoras.

O estudo piloto proposto se concentrará principalmente na segurança do transplante de ilhotas para o ACE em um grupo restrito de participantes. No entanto, se o estudo for bem-sucedido, pretendemos tratar participantes com doença menos grave e com critérios de inclusão sistêmicos mais amplos. Em última análise, o transplante de ilhotas para o ACE pode se tornar uma rota alternativa para terapia celular e monitoramento de doenças no diabetes tratado com insulina.

As ilhotas serão transplantadas para o olho com visão reduzida para minimizar quaisquer efeitos colaterais que afetem sua visão. O objetivo principal do estudo é avaliar a segurança das ilhotas transplantadas no olho e exames oftalmológicos regulares serão realizados ao longo do estudo para identificar quaisquer possíveis riscos pós-cirúrgicos causados ​​pelas ilhotas transplantadas, que podem incluir aumento da pressão ocular. , infecção, inchaço da córnea, inflamação grave, progressão de retinopatia diabética pré-existente ou formação de novos vasos sanguíneos no olho. Para evitar essas complicações, serão administrados colírios e antibióticos. Se necessário, uma injeção de esteróide pode ser administrada para ajudar com quaisquer problemas e, se necessário, as ilhotas transplantadas serão removidas.

JUSTIFICATIVA DA ESCOLHA DA POPULAÇÃO DO ESTUDO

Seis pessoas com DM1 com visão reduzida em um ou ambos os olhos devido a diabetes ou outras complicações serão incluídas no estudo. Nessa população, esperamos identificar participantes com integridade preservada do segmento anterior, o que, por sua vez, reduz o risco de complicações relacionadas ao tratamento. A escolha dos participantes com DM1 facilita a avaliação da mudança nos níveis de peptídeo C e insulina. As ilhotas podem ser removidas cirurgicamente se as complicações não controladas não puderem ser tratadas de forma não cirúrgica.

HIPÓTESE

Neste estudo, pretendemos demonstrar a segurança e a viabilidade do transplante de células de ilhotas pancreáticas no olho humano. Além disso, sua eficácia em restaurar/melhorar o controle glicêmico deve ser demonstrada.