Pancreas-ø-transplantation til det forreste øjenkammer (EYELETS)

Type 1-diabetes (T1D) er forårsaget af ødelæggelse af pancreas-ø-celler gennem et autoimmunt angreb mod insulinproducerende beta-celler i den endokrine bugspytkirtel. Dette forringer igen glukosekontrollen, hvilket forårsager multiorgansvigt, sygelighed og dødelighed, som også er forbundet med høje økonomiske omkostninger. Mens streng glukosekontrol med insulinerstatningsterapi er standarden for pleje, er det stadig en stor udfordring at opnå kontrolleret glukosehomeostase. Udskiftning af de insulinproducerende betaceller gennem pancreas-ø-transplantation har vist sig som en lovende terapi for T1D. Hidtil er hundredvis af ø-transplantationer blevet udført i igangværende kliniske forsøg verden over. Ø-transplantation er på nippet til at opnå FDA-godkendelse som standardbehandling i T1D. Mens igangværende kliniske forsøg har fokuseret på ø-transplantation i leverportalsystemet, er søgningen efter alternative ø-transplantationssteder fortsat en prioritet for finansieringsorganer og et aktivt forskningsområde. Undersøgelser har udforsket øtransplantation til forskellige steder. Et sted af interesse er øjets forkammer (ACE).

Det er vigtigt, at disse undersøgelser har vist adskillige fordele ved øtransplantation i øjets forkammer sammenlignet med andre steder, som omfatter:

• Lokal/topisk immunsuppression og intervention potentielt mulig.
• Ingen IBMIR (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction), som når øer injiceres i portvenen med et stort tab af øer.
• God overlevelse af transplanterede øer på grund af begrænset anoxi-tid (færre øer kræves for at forbedre den glykæmiske kontrol sammenlignet med andre ø-transplantationssteder (dvs. lever)).
• Ikke-invasiv overvågning/vurdering af podede øer med potentiel cellulær opløsning.
• Intraokulære øer kan fungere som "reportere" af indfødte øer eller øer transplanteret andre steder.
• Enklere kirurgisk procedure sammenlignet med andre ø-transplantationssteder (dvs. lever).

Adgang til ACE er en sikker procedure, der rutinemæssigt bruges af øjenkirurger til operation i det forreste segment (f.eks. grå stær operationer) og ekstraktion af intraokulær væske til diagnostiske formål. Det er vigtigt, at ACE har unikke immunologiske egenskaber, som regulerer immunsystemet på en sådan måde, at allogent væv placeret i dette rum kan beskyttes mod immunafstødning, og dette korrelerer med dannelsen af ​​systemisk immuntolerance gennem forkammer-associeret immunafvigelse (ACAID) (Niederkorn og Streilein, 1982; Streilein og Niederkorn, 1985). Derfor fremhæver potentialet i at inducere systemisk immuntolerance og eliminering af alvorlige bivirkninger forbundet med systemisk immunsuppression gennem lokal/topisk lægemiddelanvendelse yderligere betydningen og den kliniske relevans af denne tilgang. Desuden introducerer dette muligheden for at transplantere yderligere øer andre steder i kroppen uden risiko for afstødning. Det er vigtigt, at det for nylig blev vist, at ø-transplantater i ACE også tjener som "reportere" for status for pancreas-øerne (Ilegems et al., 2013). Dette viser i det væsentlige, at øer i ACE er pålidelige, lettilgængelige reportere for den overordnede sundhed og øfunktion under interventionsregimer, der sigter mod at regulere forskellige aspekter af pancreas-øerne.

INTERVENTION OG INDIKATION

Vi har til hensigt at transplantere seks T1D-deltagere med nedsat syn på det ene eller begge øjne på grund af diabetes eller andre komplikationer. Transplantation af allogene pancreas-humane-øer vil blive udført i det forreste kammer i et enkelt øje med den ringeste synsstyrke (se inklusions-/eksklusionskriterier nedenfor). Op til 40.000 IEQ af øer i et maksimalt volumen på 350 µl vil blive transplanteret.

RATIONALE FOR DEN PÅtænkte INTERVENTION

Forbedring i glykæmisk kontrol forventes med den tilsigtede intervention, som målt med ændring i C-peptid, insulin, proinsulin og glukoseniveauer under MMTT, ændring i insulinbehov, ændring i HbA1c-niveauer og i fastende glukose fra baseline, ændring i totalt antal af hypoglykæmiske hændelser, ændring af hypoglykæmibevidsthed, ændring i glykæmiske fluktuationer efter transplantation på dag 90, 180 og 365 postoperativt.

RISICI / FORDELE

Vellykket ø-transplantation reducerer risikoen for mennesker med T1D for livstruende hypoglykæmi og psykosocialt svækkende glykæmisk labilitet. Mens langtidsholdbarheden af ​​disse responser på nuværende tidspunkt er usikker, fortsætter de, så længe en vis graftfunktion opretholdes, på trods af den endelige tilbagevenden til insulinterapi hos størstedelen af ​​ø-transplantationsmodtagere i kliniske forsøg med ø-transplantation på andre steder. Denne delfunktion, som indikeret ved fortsat c-peptidproduktion, kan være til stede hos så mange som 80 % af modtagerne efter 5 år. I betragtning af vores foreløbige undersøgelser kan en "marginal" ømasse i øjets forkammer imidlertid vise sig at være overlegen til at formidle bedre funktion. Ikke desto mindre, så længe graftfunktionen opretholdes, er frygten for hypoglykæmi og angst betydeligt lavere efter ø-transplantation. Faktisk har T1D-deltagere med vedvarende c-peptidproduktion en signifikant reduceret risiko for alvorlig hypoglykæmi. Derudover, mens de fleste transplanterede modtagere kun oplever en midlertidig udsættelse af eksogen insulinbehandling, har nogle få opretholdt insulin-uafhængig graftfunktion i mere end 3 år. Kortere transplantationsperiode i øjets forkammer kan fremme bedre overlevelse af transplanterede øer og føre til forbedret langsigtet transplantatfunktion og yderligere varigheden af ​​insulinuafhængighed efter transplantation, hvilket potentielt kan føre til reduktioner i de sekundære komplikationer af T1D. På nuværende tidspunkt er der behov for systemisk immunsuppression ved alle typer allogene organ- eller celletransplantationer. På grund af de velkendte bivirkninger og risici forbundet med denne medicin, skal fordelene ved proceduren opveje risiciene. Fordelen ved den foreslåede behandling er ukendt, og derfor har vi valgt deltagere, der allerede er behandlet med immunsuppression, til ikke at lægge denne ekstra byrde på dem.

Oftalmiske komplikationer kan omfatte: forhøjet intraokulært tryk, infektion, hornhindeødem, alvorlig betændelse, progression af diabetisk retinopati eller neovaskularisering af det forreste segment.

Kun personer med reduceret VA i det behandlede øje og lige eller bedre VA i det andet øje vil blive inkluderet. Systemiske komplikationer som følge af interventionen forventes ikke. Ikke desto mindre vil systemiske virkninger blive nøje overvåget, herunder mulig immunisering mod donorcellerne.

Den foreslåede pilotundersøgelse vil hovedsageligt fokusere på sikkerheden ved ø-transplantation til ACE i en snævert udvalgt gruppe af deltagere. Men hvis undersøgelsen lykkes, har vi til hensigt at behandle deltagere med mindre alvorlig sygdom og med bredere systemiske inklusionskriterier. I sidste ende kan ø-transplantation til ACE blive en alternativ vej til celleterapi og sygdomsovervågning ved insulinbehandlet diabetes.

Øerne vil blive transplanteret ind i øjet med nedsat syn for at minimere eventuelle bivirkninger, der påvirker dit syn. Det primære formål med undersøgelsen er at evaluere sikkerheden af ​​de transplanterede øer i øjet, og regelmæssige øjenundersøgelser vil blive udført under hele undersøgelsen for at identificere potentielle potentielle post-kirurgiske risici forårsaget af de transplanterede øer, som kan omfatte øget tryk i øjet infektion, hævelse af hornhinden, alvorlig betændelse, progression af allerede eksisterende diabetisk retinopati eller dannelse af nye blodkar i øjet. For at forhindre disse komplikationer vil der blive givet øjendråber og antibiotika. Om nødvendigt kan en steroidinjektion administreres for at hjælpe med eventuelle problemer, og om nødvendigt vil de transplanterede øer blive fjernet.

BEGRUNDELSE AF VALG AF STUDIEBEFOLKNING

Seks personer med T1D med nedsat syn på det ene eller begge øjne på grund af diabetes eller andre komplikationer vil blive inkluderet i undersøgelsen. Inden for denne population forventer vi at identificere deltagere med bevaret forreste segmentintegritet, hvilket igen reducerer risikoen for behandlingsrelateret komplikation. Valget af T1D-deltagere letter evaluering af ændringer i C-peptid- og insulinniveauer. Øer kan fjernes kirurgisk, hvis ukontrollerede komplikationer ikke kan håndteres ikke-kirurgisk.

HYPOTESE

I denne undersøgelse sigter vi mod at demonstrere sikkerhed og gennemførlighed af pancreas-ø-celletransplantation i det menneskelige øje. Dets effektivitet til at genoprette/forbedre den glykæmiske kontrol bør også demonstreres.