Hasnyálmirigy-szigetek átültetése a szem elülső kamrájába (EYELETS)

Az 1-es típusú cukorbetegséget (T1D) a hasnyálmirigy-szigetek sejtjeinek elpusztulása okozza az endokrin hasnyálmirigy inzulintermelő béta-sejtjei elleni autoimmun támadás következtében. Ez viszont rontja a glükózkontrollt, ami többszervi elégtelenséget, morbiditást és mortalitást okoz, amelyek szintén magas gazdasági költségekkel járnak. Míg az inzulinpótló terápia szigorú glükózkontrollja az ellátás standardja, a szabályozott glükóz homeosztázis elérése továbbra is komoly kihívást jelent. Az inzulintermelő béta-sejtek pótlása hasnyálmirigy-sziget-transzplantációval a T1D ígéretes terápiájaként jelent meg. Eddig több száz szigetátültetést hajtottak végre a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok során világszerte. A szigettranszplantáció a T1D standard terápiájaként az FDA jóváhagyásának küszöbén áll. Míg a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok a májportális rendszerbe történő szigettranszplantációra összpontosítottak, az alternatív szigettranszplantációs helyek keresése továbbra is prioritást élvez a finanszírozó ügynökségek számára, és aktív kutatási terület. A tanulmányok a szigetek különböző helyekre történő átültetését vizsgálták. Az egyik érdekes hely a szem elülső kamrája (ACE).

Fontos, hogy ezek a vizsgálatok számos előnyt mutattak be, amelyet a szem elülső kamrájába történő szigetek transzplantációja kínál más helyekhez képest, amelyek a következők:

• Helyi/topikus immunszuppresszió és beavatkozás lehetséges.
• Nincs IBMIR (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction), mint amikor szigetecskéket fecskendeznek be a portális vénába, jelentős szigetveszteséggel.
• Az átültetett szigetek jó túlélése a korlátozott anoxiás idő miatt (kevesebb szigetre van szükség a glikémiás kontroll javításához más szigettranszplantációs helyekhez (azaz a májhoz) képest).
• Potenciális sejtfelbontással rendelkező beültetett szigetek non-invazív monitorozása/értékelése.
• Az intraokuláris szigetek a natív szigetek vagy máshová átültetett szigetek "riportereiként" működhetnek.
• Egyszerűbb műtéti eljárás a többi szigettranszplantációs helyhez (azaz a májhoz) képest.

Az ACE-hez való hozzáférés egy biztonságos eljárás, amelyet a szemsebészek rutinszerűen alkalmaznak az elülső szegmens műtétei során (pl. szürkehályog műtétek) és intraokuláris folyadék kinyerése diagnosztikai célokra. Fontos, hogy az ACE egyedülálló immunológiai tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek oly módon szabályozzák az immunrendszert, hogy az ebbe a rekeszbe helyezett allogén szövetek védettek legyenek az immunkilökődéstől, és ez korrelál a szisztémás immuntolerancia kialakulásával az elülső kamrával összefüggő immundeviáció (ACAID) révén. (Niederkorn és Streilein, 1982; Streilein és Niederkorn, 1985). Ennélfogva a szisztémás immuntolerancia kiváltásának és a szisztémás immunszuppresszióval összefüggő súlyos mellékhatások kiküszöbölésének lehetősége lokális/topikus gyógyszeradagolás révén tovább hangsúlyozza ennek a megközelítésnek a jelentőségét és klinikai relevanciáját. Ezenkívül ez lehetőséget ad további szigetek átültetésére a szervezetben a kilökődés kockázata nélkül. Fontos, hogy a közelmúltban kimutatták, hogy az ACE-ben a szigetgraftok egyben "riporterként" is szolgálnak a hasnyálmirigy-szigetek állapotáról (Ilegems et al., 2013). Ez lényegében azt bizonyítja, hogy az ACE-ben található szigetek megbízható, könnyen hozzáférhető tudósítói az általános egészségi állapotnak és a szigetfunkcióknak a hasnyálmirigy-szigetek különböző aspektusainak szabályozását célzó beavatkozások során.

BEAVATKOZÁS ÉS INDIKÁCIÓ

Hat olyan T1D résztvevőt szándékozunk átültetni, akiknek cukorbetegség vagy egyéb szövődmények miatt az egyik vagy mindkét szemük látása csökkent. Az allogén hasnyálmirigy emberi szigetek transzplantációját egyetlen szem elülső kamrájába hajtják végre, amelynek látásélessége a legrosszabb (lásd alább a befogadási/kizárási kritériumokat). Legfeljebb 40 000 IEQ szigetecske kerül átültetésre maximum 350 µl térfogatban.

A TERVEZETT BEAVATKOZÁS INDOKOLÁSA

A tervezett beavatkozással a glikémiás kontroll javulása várható, amit a C-peptid, inzulin, proinzulin és glükózszint változása az MMTT alatt, az inzulinszükséglet változása, a HbA1c-szint és az éhgyomri glükózszint változása a kiindulási értékhez képest, az összlétszám változásával mérnek. hipoglikémiás események, a hypoglykaemiás tudatosság megváltozása, a vércukorszint-ingadozások változása a transzplantáció után a 90., 180. és 365. napon a műtét után.

KOCKÁZATOK / ELŐNYÖK

A sikeres szigetátültetés csökkenti az életveszélyes hipoglikémia és a pszichoszociálisan legyengítő glikémiás labilitás kockázatát a T1D-ben szenvedő betegeknél. Noha ezeknek a válaszoknak a hosszú távú tartóssága jelenleg bizonytalan, mindaddig fennmaradnak, amíg bizonyos graftfunkciók fennmaradnak, annak ellenére, hogy a szigettranszplantációt más helyeken végzett klinikai vizsgálatok során a legtöbb szigettranszplantációban részesült beteg visszatér az inzulinterápiához. Ez a részleges funkció, amint azt a folyamatos c-peptid termelés jelzi, 5 év elteltével a recipiensek akár 80%-ában is jelen lehet. Előzetes vizsgálataink alapján azonban a szem elülső kamrájában található "marginális" szigettömeg jobbnak bizonyulhat a jobb működés közvetítésében. Mindazonáltal, amíg a graft funkciója megmarad, a hipoglikémiától való félelem és a szorongás lényegesen kisebb a szigetátültetés után. A tartós c-peptid termelődéssel rendelkező T1D résztvevők esetében valóban jelentősen csökken a súlyos hipoglikémia kockázata. Ezen túlmenően, míg a legtöbb transzplantált recipiens csak átmeneti haladékot tapasztal az exogén inzulinterápiától, néhányan több mint 3 éve fenntartják az inzulinfüggetlen graftfunkciót. A szem elülső kamrájában a rövidebb beültetési időszak elősegítheti az átültetett szigetek jobb túlélését, és javíthatja a graft hosszú távú működését, és tovább tarthatja az inzulin-függetlenséget a transzplantáció után, ami potenciálisan a T1D másodlagos szövődményeinek csökkenéséhez vezethet. Jelenleg szisztémás immunszuppresszióra van szükség minden allogén szerv- vagy sejttranszplantáció esetén. A gyógyszerrel kapcsolatos jól ismert mellékhatások és kockázatok miatt az eljárás előnyeinek meg kell haladniuk a kockázatokat. A javasolt kezelés előnyei nem ismertek, ezért úgy döntöttünk, hogy a már immunszuppresszióval kezelt résztvevőket ne rójuk rájuk ezt a többletterhet.

Szemészeti szövődmények lehetnek: emelkedett szemnyomás, fertőzés, szaruhártya ödéma, súlyos gyulladás, diabéteszes retinopátia progressziója vagy elülső szegmens neovaszkularizációja.

Csak azokat a személyeket veszik figyelembe, akiknek a kezelt szemben csökkent a VA-ja, és a másik szemében azonos vagy jobb VA-val rendelkeznek. A beavatkozás miatti szisztémás szövődmények nem várhatók. Mindazonáltal a szisztémás hatásokat gondosan ellenőrizni kell, beleértve a donorsejtek elleni esetleges immunizálást is.

A javasolt kísérleti tanulmány főként az ACE-be történő szigettranszplantáció biztonságosságára összpontosít a résztvevők szűken kiválasztott csoportjában. Ha azonban a vizsgálat sikeres lesz, kevésbé súlyos betegségben szenvedőket és szélesebb szisztémás befogadási kritériumokkal kívánunk kezelni. Végső soron az ACE-be történő szigettranszplantáció alternatív módja lehet a sejtterápia és a betegség monitorozásának inzulinnal kezelt cukorbetegségben.

A szigetecskéket csökkent látású szemmel ültetik át a szembe, hogy minimalizálják a látását befolyásoló mellékhatásokat. A vizsgálat elsődleges célja az átültetett szigetek biztonságosságának értékelése a szemben, és a vizsgálat során rendszeres szemvizsgálatokat kell végezni az átültetett szigetek által okozott esetleges műtét utáni kockázatok azonosítása érdekében, beleértve a megnövekedett szemnyomást. , fertőzés, a szaruhártya duzzanata, súlyos gyulladás, a már meglévő diabéteszes retinopátia progressziója, vagy új erek kialakulása a szemben. E szövődmények megelőzése érdekében szemcseppeket és antibiotikumokat adnak. Szükség esetén szteroid injekció adható bármilyen probléma esetén, és ha szükséges, az átültetett szigeteket eltávolítják.

A TANULMÁNYI LÉPESSÉG VÁLASZTÁSÁNAK INDOKLÁSA

Hat olyan T1D-ben szenvedő személyt vonnak be a vizsgálatba, akiknek az egyik vagy mindkét szemében csökkent a látása cukorbetegség vagy egyéb szövődmények miatt. Ezen a populáción belül azt várjuk, hogy azonosítsuk azokat a résztvevőket, akiknek megőrzött az elülső szegmens integritása, ami viszont csökkenti a kezeléssel összefüggő szövődmények kockázatát. A T1D résztvevők kiválasztása megkönnyíti a C-peptid és az inzulinszint változásának értékelését. A szigetek sebészeti úton eltávolíthatók, ha az ellenőrizetlen szövődmények nem kezelhetők műtét nélkül.

HIPOTÉZIS

Ebben a tanulmányban az a célunk, hogy bemutassuk a hasnyálmirigy-szigetsejt-transzplantáció biztonságosságát és megvalósíthatóságát emberi szemben. Ezenkívül igazolni kell a glikémiás kontroll helyreállításában/javításában való hatékonyságát.