Transplantatie van pancreaseilandjes naar de voorste oogkamer (EYELETS)

Type 1-diabetes (T1D) wordt veroorzaakt door de vernietiging van eilandcellen van de alvleesklier door een auto-immuunaanval tegen insulineproducerende bètacellen in de endocriene alvleesklier. Dit belemmert op zijn beurt de glucoseregulatie en veroorzaakt multi-orgaanfalen, morbiditeit en mortaliteit, die ook gepaard gaan met hoge economische kosten. Hoewel strikte glucoseregulatie met insulinesubstitutietherapie de standaardbehandeling is, blijft het bereiken van gecontroleerde glucosehomeostase een grote uitdaging. Vervanging van de insulineproducerende bètacellen door transplantatie van pancreaseilandjes is naar voren gekomen als een veelbelovende therapie voor T1D. Tot nu toe zijn honderden eilandjestransplantaties uitgevoerd in lopende klinische onderzoeken over de hele wereld. Eilandjestransplantatie staat op het punt FDA-goedkeuring te krijgen als standaardtherapie bij T1D. Hoewel lopende klinische onderzoeken zich hebben gericht op transplantatie van eilandjes in het leverportaalsysteem, blijft het zoeken naar alternatieve locaties voor eilandjestransplantatie een prioriteit voor financieringsinstanties en een actief onderzoeksgebied. Studies hebben de transplantatie van eilandjes naar verschillende locaties onderzocht. Een interessante locatie is de voorste oogkamer (ACE).

Belangrijk is dat deze onderzoeken verschillende voordelen hebben aangetoond die worden geboden door eilandjestransplantatie in de voorste oogkamer in vergelijking met andere locaties, waaronder:

• Lokale/topische immunosuppressie en interventie mogelijk haalbaar.
• Geen IBMIR (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction) zoals wanneer eilandjes in de poortader worden geïnjecteerd met een groot verlies van eilandjes.
• Goede overleving van getransplanteerde eilandjes vanwege beperkte zuurstofarme tijd (minder eilandjes nodig om glykemische controle te verbeteren in vergelijking met andere eilandjestransplantatieplaatsen (d.w.z. lever)).
• Niet-invasieve monitoring/beoordeling van geënte eilandjes met potentiële cellulaire resolutie.
• Intraoculaire eilandjes kunnen functioneren als "reporters" van inheemse eilandjes of eilandjes die elders zijn getransplanteerd.
• Eenvoudigere chirurgische ingreep in vergelijking met andere eilandjestransplantatieplaatsen (d.w.z. lever).

Toegang tot de ACE is een veilige procedure die routinematig wordt gebruikt door oogchirurgen voor operaties aan het voorste segment (bijv. cataractoperaties) en extractie van intraoculaire vloeistof voor diagnostische doeleinden. Belangrijk is dat de ACE unieke immunologische eigenschappen heeft die het immuunsysteem zodanig reguleren dat allogeen weefsel dat in dit compartiment is geplaatst, kan worden beschermd tegen afstoting door het immuunsysteem. (Niederkorn en Streilein, 1982; Streilein en Niederkorn, 1985). Vandaar dat het potentieel van het induceren van systemische immuuntolerantie en het elimineren van ernstige bijwerkingen geassocieerd met systemische immunosuppressie door middel van lokale/topische geneesmiddeltoepassing het belang en de klinische relevantie van deze benadering verder benadrukken. Bovendien introduceert dit de mogelijkheid om extra eilandjes elders in het lichaam te transplanteren zonder risico op afstoting. Belangrijk is dat onlangs is aangetoond dat eilandjestransplantaten in de ACE ook dienen als "reporters" voor de status van de pancreaseilandjes (Ilegems et al., 2013). Dit toont in wezen aan dat eilandjes in de ACE betrouwbare, gemakkelijk toegankelijke reporters zijn voor de algehele gezondheid en eilandjesfunctie tijdens interventieregimes die gericht zijn op het reguleren van verschillende aspecten van de pancreaseilandjes.

INTERVENTIE EN INDICATIE

We zijn van plan zes T1D-deelnemers te transplanteren met verminderd zicht in één of beide ogen als gevolg van diabetes of andere complicaties. Transplantatie van allogene menselijke pancreaseilandjes zal worden uitgevoerd in de voorste oogkamer van een enkel oog met de slechtste gezichtsscherpte (zie criteria voor opname/uitsluiting hieronder). Tot 40.000 IEQ eilandjes in een maximaal volume van 350 µl zullen worden getransplanteerd.

RATIONALE VOOR DE VOORGENOMEN INTERVENTIE

Verbetering van de glykemische controle wordt verwacht met de beoogde interventie, zoals gemeten met verandering in C-peptide-, insuline-, pro-insuline- en glucosespiegels tijdens de MMTT, verandering in insulinebehoefte, verandering in HbA1c-spiegels en in nuchtere glucose vanaf baseline, verandering in totaal aantal van hypoglykemische voorvallen, verandering van bewustzijn van hypoglykemie, verandering in glykemiefluctuaties na transplantatie op dag 90, 180 en 365 postoperatief.

RISICO'S / VOORDELEN

Succesvolle eilandjestransplantatie vermindert het risico voor mensen met T1D op levensbedreigende hypoglykemie en psychosociaal slopende glykemische labiliteit. Hoewel de duurzaamheid van deze reacties op de lange termijn op dit moment onzeker is, houden ze aan zolang er enige transplantaatfunctie behouden blijft, ondanks de uiteindelijke terugkeer naar insulinetherapie bij de meeste ontvangers van eilandjestransplantaten in klinische onderzoeken naar eilandjestransplantatie op andere locaties. Deze gedeeltelijke functie, zoals blijkt uit de voortdurende productie van c-peptide, kan na 5 jaar bij maar liefst 80% van de ontvangers aanwezig zijn. Gezien onze voorlopige studies kan een "marginale" eilandjesmassa in de voorste oogkamer echter superieur blijken te zijn in het overbrengen van een betere functie. Desalniettemin, zolang de transplantaatfunctie behouden blijft, zijn de angst voor hypoglykemie en angst significant lager na transplantatie van eilandjes. T1D-deelnemers met aanhoudende c-peptideproductie hebben inderdaad een significant verminderd risico op ernstige hypoglykemie. Bovendien, terwijl de meeste ontvangers van een transplantatie slechts tijdelijk uitstel van exogene insulinetherapie ervaren, hebben enkelen de insuline-onafhankelijke transplantaatfunctie gedurende meer dan 3 jaar behouden. Een kortere implantatieperiode in de voorste oogkamer kan een betere overleving van getransplanteerde eilandjes bevorderen en leiden tot een verbeterde transplantaatfunctie op de lange termijn en de duur van insuline-onafhankelijkheid na transplantatie verlengen, mogelijk leidend tot vermindering van de secundaire complicaties van T1D. Op dit moment is systemische immunosuppressie nodig bij alle soorten allogene orgaan- of celtransplantaties. Vanwege de bekende bijwerkingen en risico's van dit medicijn moet het voordeel van de procedure opwegen tegen de risico's. Het voordeel van de voorgestelde behandeling is onbekend en daarom hebben we deelnemers die al behandeld zijn met immunosuppressie uitgekozen om hen deze extra last niet op te leggen.

Oftalmische complicaties kunnen zijn: verhoogde intraoculaire druk, infectie, hoornvliesoedeem, ernstige ontsteking, progressie van diabetische retinopathie of neovascularisatie van het voorste segment.

Alleen mensen met verminderde VA in het behandelde oog en gelijke of betere VA in het andere oog worden opgenomen. Systemische complicaties als gevolg van de ingreep worden niet verwacht. Desalniettemin zullen systemische effecten zorgvuldig worden gevolgd, inclusief mogelijke immunisatie tegen de donorcellen.

De voorgestelde pilootstudie zal zich voornamelijk richten op de veiligheid van eilandjestransplantatie naar de ACE in een nauw geselecteerde groep deelnemers. Als de studie echter succesvol is, zijn we van plan deelnemers met een minder ernstige ziekte en met bredere systemische inclusiecriteria te behandelen. Uiteindelijk kan transplantatie van eilandjes naar het ACE een alternatieve route worden voor celtherapie en ziektemonitoring bij met insuline behandelde diabetes.

De eilandjes worden getransplanteerd in het oog met verminderd gezichtsvermogen om eventuele bijwerkingen die uw gezichtsvermogen beïnvloeden tot een minimum te beperken. Het primaire doel van de studie is om de veiligheid van de getransplanteerde eilandjes in het oog te beoordelen en er zullen gedurende de hele studie regelmatig oogonderzoeken worden uitgevoerd om mogelijke postoperatieve risico's te identificeren die worden veroorzaakt door de getransplanteerde eilandjes, waaronder mogelijk een verhoogde druk in het oog. , infectie, zwelling van het hoornvlies, ernstige ontsteking, progressie van reeds bestaande diabetische retinopathie of de vorming van nieuwe bloedvaten in het oog. Om deze complicaties te voorkomen worden oogdruppels en antibiotica gegeven. Indien nodig kan een steroïde-injectie worden toegediend om eventuele problemen op te lossen en indien nodig worden de getransplanteerde eilandjes verwijderd.

VERANTWOORDING VAN DE KEUZE VAN DE STUDIEPOPULATIE

Zes mensen met T1D met verminderd gezichtsvermogen in één of beide ogen als gevolg van diabetes of andere complicaties, zullen in de studie worden opgenomen. Binnen deze populatie verwachten we deelnemers te identificeren met behoud van de integriteit van het voorste segment, wat op zijn beurt het risico op behandelingsgerelateerde complicaties vermindert. De keuze van T1D-deelnemers vergemakkelijkt de evaluatie van verandering in C-peptide- en insulineniveaus. Eilandjes kunnen operatief worden verwijderd als ongecontroleerde complicaties niet niet-chirurgisch kunnen worden behandeld.

HYPOTHESE

In deze studie willen we de veiligheid en haalbaarheid van transplantatie van eilandjes van de alvleesklier in het menselijk oog aantonen. Ook moet de doeltreffendheid ervan bij het herstellen/verbeteren van de glykemische controle worden aangetoond.