Haiman saarekesiirto silmän etukammioon (EYELETS)

Tyypin 1 diabetes (T1D) johtuu haiman saarekesolujen tuhoutumisesta autoimmuunihyökkäyksen seurauksena insuliinia tuottavia beetasoluja vastaan ​​endokriinisessä haimassa. Tämä puolestaan ​​heikentää glukoosin hallintaa aiheuttaen useiden elinten vajaatoimintaa, sairastuvuutta ja kuolleisuutta, joihin liittyy myös korkeita taloudellisia kustannuksia. Vaikka tiukka glukoosin hallinta insuliinikorvaushoidolla on hoidon standardi, hallitun glukoosin homeostaasin saavuttaminen on edelleen suuri haaste. Insuliinia tuottavien beetasolujen korvaaminen haiman saarekesiirron avulla on noussut lupaavaksi T1D:n hoidoksi. Tähän mennessä maailmanlaajuisesti käynnissä olevissa kliinisissä tutkimuksissa on tehty satoja saarekesiirtoja. Saaristosiirto on lähellä saada FDA:n hyväksyntää T1D:n standardihoitona. Vaikka meneillään olevat kliiniset tutkimukset ovat keskittyneet saarekkeiden siirtoon maksan portaalijärjestelmään, vaihtoehtoisten saarekesiirtopaikkojen etsiminen on edelleen rahoittajien prioriteetti ja aktiivinen tutkimusalue. Tutkimuksissa on tutkittu saarekkeiden siirtoa eri paikkoihin. Yksi kiinnostava paikka on silmän etukammio (ACE).

Tärkeää on, että nämä tutkimukset ovat osoittaneet useita etuja, joita saarekesiirto tarjoaa silmän etukammioon verrattuna muihin kohtiin, joita ovat:

• Paikallinen/paikallinen immunosuppressio ja interventio ovat mahdollisesti mahdollisia.
• Ei IBMIR-reaktiota (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction), kuten silloin, kun saarekkeita ruiskutetaan porttilaskimoon, jolloin saarekkeita menetetään merkittävästi.
• Siirrettyjen saarekkeiden hyvä eloonjääminen rajoitetun anoksia-ajan vuoksi (vähemmän saarekkeita tarvitaan glykeemisen kontrollin parantamiseen verrattuna muihin saarekesiirtokohtiin (eli maksa)).
• Siirrettyjen saarekkeiden ei-invasiivinen seuranta/arviointi, joilla on potentiaalinen soluerottelukyky.
• Silmänsisäiset saarekkeet voivat toimia alkuperäisten saarekkeiden tai muualle siirrettyjen saarekkeiden "raportoijina".
• Yksinkertaisempi kirurginen toimenpide verrattuna muihin saarekesiirtokohtiin (eli maksa).

ACE on turvallinen toimenpide, jota silmäkirurgit käyttävät rutiininomaisesti etuosan leikkaukseen (esim. kaihileikkaukset) ja silmänsisäisen nesteen poisto diagnostisia tarkoituksia varten. Tärkeää on, että ACE:lla on ainutlaatuiset immunologiset ominaisuudet, jotka säätelevät immuunijärjestelmää siten, että tähän osastoon sijoitettu allogeeninen kudos voidaan suojata immuunihyljinnältä, ja tämä korreloi systeemisen immuunitoleranssin syntymisen kanssa etukammioon liittyvän immuunipoikkeaman (ACAID) kautta. (Niederkorn ja Streilein, 1982; Streilein ja Niederkorn, 1985). Siten potentiaali indusoida systeemistä immuunitoleranssia ja eliminoida vakavia sivuvaikutuksia, jotka liittyvät systeemiseen immunosuppressioon paikallisen/paikallisen lääkkeen käytön avulla, korostaa entisestään tämän lähestymistavan merkitystä ja kliinistä merkitystä. Lisäksi tämä tarjoaa mahdollisuuden siirtää lisää saarekkeita muualle kehoon ilman hylkimisriskiä. Tärkeää on, että äskettäin osoitettiin, että ACE:n saarekesiirteet toimivat myös "raportoijina" haiman saarekkeiden tilasta (Ilegems et al., 2013). Tämä pohjimmiltaan osoittaa, että ACE:n saarekkeet ovat luotettavia, helposti saavutettavia raportoijia yleisestä terveydentilasta ja saarekkeiden toiminnasta interventioiden aikana, joiden tarkoituksena on säädellä haiman saarekkeiden eri näkökohtia.

INTERVENTIO JA INDIKAATIO

Aiomme siirtää kuusi T1D-potilasta, joiden näkö on heikentynyt toisessa tai molemmissa silmissä diabeteksen tai muiden komplikaatioiden vuoksi. Ihmisen allogeeniset haiman saarekkeet siirretään yhden silmän etukammioon, jonka näöntarkkuus on heikoin (katso sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit alla). Siirretään enintään 40 000 IEQ saarekkeita enintään 350 µl:n tilavuudessa.

PERUSTELUT SUUNETTUA TOIMENPITEETTÄ

Glykeemisen tason paranemista odotetaan aiotulla toimenpiteellä mitattuna C-peptidi-, insuliini-, proinsuliini- ja glukoositasojen muutoksella MMTT:n aikana, insuliinitarpeen muutoksella, muutoksella HbA1c-tasoissa ja paastoglukoosissa lähtötasosta, muutoksella kokonaismäärässä hypoglykemiatapahtumien muutos, hypoglykemiatietoisuuden muutos, muutos glykemian vaihteluissa elinsiirron jälkeen 90., 180. ja 365. päivänä leikkauksen jälkeen.

RISKIT / EDUT

Onnistunut saarekesiirto vähentää T1D-potilailla hengenvaarallisen hypoglykemian ja psykososiaalisesti heikentävän glykeemisen labilisuuden riskiä. Vaikka näiden vasteiden pitkäaikainen kestävyys on tällä hetkellä epävarmaa, ne jatkuvat niin kauan, kun jokin siirteen toiminta säilyy, huolimatta siitä, että suurin osa saarekesiirteen saajista on mahdollisesti palannut insuliinihoitoon kliinisissä tutkimuksissa saarekesiirtoa muissa paikoissa. Tämä osittainen toiminta, kuten jatkuva c-peptidin tuotanto osoittaa, voi olla läsnä jopa 80 %:lla vastaanottajista 5 vuoden kuluttua. Alustavien tutkimustemme perusteella "marginaalinen" saarekemassa silmän etukammiossa voi kuitenkin osoittautua paremmaksi välittämään parempaa toimintaa. Siitä huolimatta, niin kauan kuin siirteen toiminta säilyy, hypoglykemian pelko ja ahdistus ovat huomattavasti pienempiä saarekesiirron jälkeen. Itse asiassa T1D-osallistujilla, joilla on jatkuva c-peptidin tuotanto, on merkittävästi pienempi vakavan hypoglykemian riski. Lisäksi, vaikka useimmat elinsiirron saajat kokevat vain tilapäisen tauon eksogeenisesta insuliinihoidosta, muutamat ovat säilyttäneet insuliinista riippumattoman siirteen toiminnan yli 3 vuotta. Lyhyempi istutusaika silmän etukammiossa voi edistää siirrettyjen saarekkeiden parempaa eloonjäämistä ja johtaa parantuneeseen pitkäaikaiseen siirteen toimintaan ja pidentää insuliiniriippumattomuuden kestoa transplantaation jälkeen, mikä saattaa johtaa T1D:n sekundaaristen komplikaatioiden vähenemiseen. Tällä hetkellä systeemistä immunosuppressiota tarvitaan kaikentyyppisissä allogeenisissa elin- tai solusiirroissa. Tämän lääkkeen tunnettujen sivuvaikutusten ja riskien vuoksi toimenpiteestä saatava hyöty on suurempi kuin riskit. Ehdotetun hoidon hyötyjä ei tunneta, ja siksi olemme valinneet osallistujat, joita on jo hoidettu immunosuppressiolla, jotta he eivät aseta heille tätä lisätaakkaa.

Silmän komplikaatioita voivat olla: kohonnut silmänpaine, infektio, sarveiskalvon turvotus, vaikea tulehdus, diabeettisen retinopatian eteneminen tai etummaisen segmentin uudissuonittumis.

Vain ihmiset, joilla on vähentynyt VA hoidetussa silmässä ja sama tai parempi VA toisessa silmässä, otetaan mukaan. Intervention aiheuttamia systeemisiä komplikaatioita ei odoteta. Siitä huolimatta systeemisiä vaikutuksia seurataan huolellisesti, mukaan lukien mahdollinen immunisaatio luovuttajasoluja vastaan.

Ehdotettu pilottitutkimus keskittyy pääasiassa ACE:hen tapahtuvan saarekesiirron turvallisuuteen kapeasti valitussa osallistujaryhmässä. Jos tutkimus kuitenkin onnistuu, aiomme hoitaa osallistujia, joilla on vähemmän vakava sairaus ja laajemmat systeemiset osallistumiskriteerit. Lopulta saarekesiirrosta ACE:hen voi tulla vaihtoehtoinen reitti soluterapiaan ja sairauksien seurantaan insuliinilla hoidetussa diabeteksessa.

Saaret siirretään silmään, jonka näkökyky on heikentynyt, jotta voidaan minimoida kaikki näköisi vaikuttavat sivuvaikutukset. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida siirrettyjen saarekkeiden turvallisuutta silmässä ja säännöllisiä silmätutkimuksia tehdään koko tutkimuksen ajan, jotta voidaan tunnistaa mahdolliset siirrettyjen saarekkeiden aiheuttamat mahdolliset leikkauksen jälkeiset riskit, joihin voi sisältyä kohonnut silmänpaine. , infektio, sarveiskalvon turvotus, vaikea tulehdus, olemassa olevan diabeettisen retinopatian eteneminen tai uusien verisuonten muodostuminen silmässä. Näiden komplikaatioiden estämiseksi annetaan silmätippoja ja antibiootteja. Tarvittaessa voidaan antaa steroidi-injektio auttamaan kaikissa ongelmissa ja tarvittaessa siirretyt saarekkeet poistetaan.

PERUSTELU OPINTOJEN VALINTAAN

Tutkimukseen otetaan mukaan kuusi T1D-potilasta, joilla on heikentynyt näkö yhdessä tai molemmissa silmissä diabeteksen tai muiden komplikaatioiden vuoksi. Odotamme tässä populaatiossa tunnistavan osallistujia, joilla on säilynyt etuosan eheys, mikä puolestaan ​​vähentää hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskiä. T1D-osallistujien valinta helpottaa C-peptidi- ja insuliinitasojen muutoksen arviointia. Saaret voidaan poistaa kirurgisesti, jos hallitsemattomia komplikaatioita ei voida hoitaa ei-kirurgisesti.

HYPOTEESI

Tässä tutkimuksessa pyrimme osoittamaan haiman saarekesolusiirron turvallisuutta ja toteutettavuutta ihmissilmään. Lisäksi sen tehokkuus verensokerin hallinnan palauttamisessa/parantamisessa on osoitettava.