Pankreatisk ö-transplantation till ögats främre kammare (EYELETS)

Typ 1-diabetes (T1D) orsakas av förstörelse av pankreasöceller genom en autoimmun attack mot insulinproducerande betaceller i den endokrina pankreas. Detta i sin tur försämrar glukoskontrollen och orsakar multiorgansvikt, sjuklighet och dödlighet, vilket också är förknippat med höga ekonomiska kostnader. Medan strikt glukoskontroll med insulinersättningsterapi är standarden för vården, är det fortfarande en stor utmaning att uppnå kontrollerad glukoshomeostas. Ersättning av de insulinproducerande betacellerna genom transplantation av pankreasöar har dykt upp som en lovande terapi för T1D. Hittills har hundratals ötransplantationer utförts i pågående kliniska prövningar världen över. Ötransplantation är på gränsen till att erhålla FDA-godkännande som standardterapi i T1D. Medan pågående kliniska prövningar har fokuserat på ötransplantation till leverportalsystemet, är sökandet efter alternativa ötransplantationsplatser fortfarande en prioritet för finansieringsorgan och ett aktivt forskningsområde. Studier har utforskat ötransplantation till olika platser. En plats av intresse är ögats främre kammare (ACE).

Viktigt är att dessa studier har visat flera fördelar med ötransplantation i ögats främre kammare jämfört med andra platser, som inkluderar:

• Lokal/aktuell immunsuppression och intervention potentiellt möjlig.
• Ingen IBMIR (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction) som när öar injiceras i portvenen med en stor förlust av öar.
• God överlevnad för transplanterade öar på grund av begränsad anoxitid (färre öar krävs för att förbättra den glykemiska kontrollen jämfört med andra transplantationsställen för öar (d.v.s. lever)).
• Icke-invasiv övervakning/bedömning av ympade öar med potentiell cellupplösning.
• Intraokulära öar kan fungera som "reportrar" av inhemska öar eller öar transplanterade någon annanstans.
• Enklare kirurgisk procedur jämfört med andra ötransplantationsställen (dvs lever).

Tillgång till ACE är en säker procedur som rutinmässigt används av ögonkirurger för operation i främre segmentet (t. kataraktoperationer) och extraktion av intraokulär vätska för diagnostiska ändamål. Viktigt är att ACE har unika immunologiska egenskaper som reglerar immunsystemet på ett sådant sätt att allogen vävnad som placeras i detta fack kan skyddas från immunavstötning och detta korrelerar med genereringen av systemisk immuntolerans genom främre kammar-associerad immunavvikelse (ACAID) (Niederkorn och Streilein, 1982; Streilein och Niederkorn, 1985). Därför framhäver potentialen för att inducera systemisk immuntolerans och eliminera allvarliga biverkningar associerade med systemisk immunsuppression genom lokal/aktuell läkemedelsapplikation ytterligare betydelsen och den kliniska relevansen av detta tillvägagångssätt. Dessutom introducerar detta möjligheten att transplantera ytterligare öar någon annanstans i kroppen utan risk för avstötning. Viktigt är att det nyligen visades att ötransplantat i ACE också fungerar som "rapportörer" för statusen för pankreasöarna (Ilegems et al., 2013). Detta visar i huvudsak att öar i ACE är pålitliga, lättillgängliga reportrar för den övergripande hälsan och öfunktionen under interventionsregimer som syftar till att reglera olika aspekter av pankreasöarna.

INTERVENTION OCH INDIKATION

Vi avser att transplantera sex T1D-deltagare med nedsatt syn på ett eller båda ögonen på grund av diabetes eller andra komplikationer. Transplantation av allogena pankreatiska mänskliga öar kommer att utföras i den främre kammaren i ett enda öga med den sämsta synskärpan (se inklusions-/exklusionskriterier nedan). Upp till 40 000 IEQ av öar i en maximal volym på 350 µl kommer att transplanteras.

MOTIVERING FÖR DET AVSEENDE INTRÄGET

Förbättring av glykemisk kontroll förväntas med den avsedda interventionen, mätt med förändring av C-peptid-, insulin-, proinsulin- och glukosnivåer under MMTT, förändring av insulinbehov, förändring av HbA1c-nivåer och i fasteglukos från baslinjen, förändring i totalt antal av hypoglykemihändelser, förändring av hypoglykemimedvetenhet, förändring i glykemifluktuationer efter transplantation på dag 90, 180 och 365 postoperativt.

RISKER / FÖRDELAR

Framgångsrik ötransplantation minskar risken för personer med T1D för livshotande hypoglykemi och psykosocialt försvagande glykemisk labilitet. Även om den långsiktiga hållbarheten för dessa svar för närvarande är osäker, kvarstår de så länge som en viss transplantatfunktion bibehålls, trots den slutliga återgången till insulinbehandling hos majoriteten av ötransplantatmottagarna i kliniska prövningar av ötransplantation på andra platser. Denna partiella funktion, som indikeras av fortsatt c-peptidproduktion, kan finnas hos så många som 80 % av mottagarna efter 5 år. Med tanke på våra preliminära studier kan dock en "marginal" ömassa i ögats främre kammare visa sig vara överlägsen för att förmedla bättre funktion. Ändå, så länge som transplantatfunktionen bibehålls, är rädslan för hypoglykemi och ångest betydligt lägre efter ötransplantation. Faktum är att T1D-deltagare med ihållande c-peptidproduktion har en signifikant minskad risk för svår hypoglykemi. Dessutom, medan de flesta transplantationsmottagare endast upplever ett tillfälligt uppskov från exogen insulinbehandling, har ett fåtal bibehållit insulinoberoende transplantatfunktion i mer än 3 år. Kortare implanteringsperiod i ögats främre kammare kan främja bättre överlevnad av transplanterade öar och leda till förbättrad transplantatfunktion på lång sikt och ytterligare varaktigheten av insulinoberoende efter transplantation, vilket potentiellt kan leda till minskningar av de sekundära komplikationerna av T1D. För närvarande behövs systemisk immunsuppression vid alla typer av allogena organ- eller celltransplantationer. På grund av de välkända biverkningarna och riskerna med detta läkemedel måste fördelen av proceduren uppväga riskerna. Nyttan av den föreslagna behandlingen är okänd och därför har vi valt deltagare som redan är behandlade med immunsuppression att inte lägga denna extra börda på dem.

Oftalmiska komplikationer kan inkludera: förhöjt intraokulärt tryck, infektion, hornhinneödem, allvarlig inflammation, progression av diabetisk retinopati eller neovaskularisering i främre segmentet.

Endast personer med reducerad VA i det behandlade ögat och lika eller bättre VA i det andra ögat kommer att inkluderas. Systemiska komplikationer på grund av interventionen förväntas inte. Icke desto mindre kommer systemiska effekter att övervakas noggrant inklusive eventuell immunisering mot donatorcellerna.

Den föreslagna pilotstudien kommer huvudsakligen att fokusera på säkerheten vid ötransplantation till ACE i en snävt utvald grupp av deltagare. Men om studien är framgångsrik avser vi att behandla deltagare med mindre allvarlig sjukdom och med bredare systemiska inklusionskriterier. I slutändan kan ötransplantation till ACE bli en alternativ väg för cellterapi och sjukdomsövervakning vid insulinbehandlad diabetes.

Öarna kommer att transplanteras in i ögat med nedsatt syn för att minimera eventuella biverkningar som påverkar din syn. Det primära syftet med studien är att utvärdera säkerheten för de transplanterade öarna i ögat och regelbundna ögonundersökningar kommer att utföras under hela studien för att identifiera eventuella potentiella postoperativa risker orsakade av de transplanterade öarna som kan innefatta ökat tryck i ögat infektion, svullnad av hornhinnan, allvarlig inflammation, progression av redan existerande diabetisk retinopati eller bildandet av nya blodkärl i ögat. För att förhindra dessa komplikationer ges ögondroppar och antibiotika. Om det behövs kan en steroidinjektion ges för att hjälpa till med eventuella problem och vid behov kommer de transplanterade öarna att tas bort.

MOTIVERING AV VAL AV STUDIEPOPULATION

Sex personer med T1D med nedsatt syn på ett eller båda ögonen på grund av diabetes eller andra komplikationer kommer att inkluderas i studien. Inom denna population förväntar vi oss att identifiera deltagare med bevarad främre segmentintegritet vilket i sin tur minskar risken för behandlingsrelaterad komplikation. Valet av T1D-deltagare underlättar utvärdering av förändringar i C-peptid- och insulinnivåer. Öar kan avlägsnas kirurgiskt om okontrollerade komplikationer inte kan hanteras icke-kirurgiskt.

HYPOTES

I denna studie syftar vi till att demonstrera säkerheten och genomförbarheten av transplantation av pankreasöcell i det mänskliga ögat. Dessutom bör dess effektivitet för att återställa/förbättra glykemisk kontroll demonstreras.