Przeszczep wysp trzustkowych do komory przedniej oka (EYELETS)

Cukrzyca typu 1 (T1D) jest spowodowana zniszczeniem komórek wysp trzustkowych w wyniku autoimmunologicznego ataku na komórki beta produkujące insulinę w trzustce wewnątrzwydzielniczej. To z kolei upośledza kontrolę glukozy, powodując niewydolność wielonarządową, zachorowalność i śmiertelność, które są również związane z wysokimi kosztami ekonomicznymi. Podczas gdy ścisła kontrola glikemii za pomocą insulinowej terapii zastępczej jest standardem opieki, osiągnięcie kontrolowanej homeostazy glukozy pozostaje dużym wyzwaniem. Zastąpienie komórek beta produkujących insulinę poprzez przeszczep wysp trzustkowych okazało się obiecującą terapią dla T1D. Do tej pory przeprowadzono na całym świecie setki przeszczepów wysp trzustkowych w ramach trwających badań klinicznych. Przeszczep wysp trzustkowych jest bliski uzyskania zgody FDA jako standardowej terapii w T1D. Podczas gdy trwające badania kliniczne koncentrowały się na przeszczepianiu wysepek do układu wrotnego wątroby, poszukiwanie alternatywnych miejsc do przeszczepiania wysepek pozostaje priorytetem dla agencji finansujących i aktywnym obszarem badań. W badaniach zbadano przeszczepy wysepek w różne miejsca. Jednym z interesujących miejsc jest przednia komora oka (ACE).

Co ważne, badania te wykazały kilka zalet przeszczepu wysepek do komory przedniej oka w porównaniu z innymi miejscami, które obejmują:

• Miejscowa/miejscowa immunosupresja i interwencja potencjalnie wykonalna.
• Brak IBMIR (natychmiastowej reakcji zapalnej za pośrednictwem krwi), jak w przypadku wstrzyknięcia wysepek do żyły wrotnej z dużą utratą wysepek.
• Dobre przeżycie przeszczepionych wysepek dzięki ograniczonemu czasowi anoksji (mniej wysepek potrzebnych do poprawy kontroli glikemii w porównaniu z innymi miejscami przeszczepienia wysepek (tj. wątrobą)).
• Nieinwazyjne monitorowanie/ocena przeszczepionych wysepek z potencjalną rozdzielczością komórkową.
• Wysepki wewnątrzgałkowe mogą pełnić rolę „reporterów” rodzimych wysepek lub wysepek przeszczepionych gdzie indziej.
• Prostsza procedura chirurgiczna w porównaniu z innymi miejscami przeszczepu wysp trzustkowych (np. wątroby).

Dostęp do ACE jest bezpieczną procedurą rutynowo stosowaną przez chirurgów okulistów w operacjach odcinka przedniego (np. operacje zaćmy) oraz pobieranie płynu wewnątrzgałkowego w celach diagnostycznych. Co ważne, ACE ma unikalne właściwości immunologiczne, które regulują układ odpornościowy w taki sposób, że allogeniczna tkanka umieszczona w tym przedziale może być chroniona przed odrzuceniem immunologicznym, co koreluje z generowaniem ogólnoustrojowej tolerancji immunologicznej poprzez odchylenie immunologiczne związane z komorą przednią (ACAID) (Niederkorn i Streilein, 1982; Streilein i Niederkorn, 1985). W związku z tym potencjał indukowania ogólnoustrojowej tolerancji immunologicznej i eliminowania poważnych skutków ubocznych związanych z ogólnoustrojową immunosupresją poprzez miejscowe/miejscowe stosowanie leków dodatkowo podkreśla znaczenie i znaczenie kliniczne tego podejścia. Co więcej, wprowadza to możliwość przeszczepienia dodatkowych wysepek w inne miejsce ciała bez ryzyka odrzucenia. Co ważne, niedawno wykazano, że przeszczepy wysp trzustkowych w ACE służą również jako „reporterzy” statusu wysp trzustkowych (Ilegems i in., 2013). Zasadniczo pokazuje to, że wysepki w ACE są wiarygodnymi, łatwo dostępnymi reporterami ogólnego stanu zdrowia i funkcji wysepek podczas schematów interwencji mających na celu regulację różnych aspektów wysepek trzustkowych.

INTERWENCJA I WSKAZANIE

Zamierzamy przeszczepić sześciu pacjentów z T1D ze zmniejszonym widzeniem w jednym lub obu oczach z powodu cukrzycy lub innych powikłań. Przeszczep allogenicznych ludzkich wysepek trzustkowych zostanie przeprowadzony do komory przedniej pojedynczego oka o najsłabszej ostrości wzroku (zob. kryteria włączenia/wyłączenia poniżej). Do 40 000 IEQ wysepek w maksymalnej objętości 350 µl zostanie przeszczepionych.

UZASADNIENIE ZAMIERZONEJ INTERWENCJI

Oczekuje się poprawy kontroli glikemii po zamierzonej interwencji, mierzonej zmianą stężeń peptydu C, insuliny, proinsuliny i glukozy podczas MMTT, zmianą zapotrzebowania na insulinę, zmianą stężeń HbA1c i glukozy na czczo w stosunku do wartości wyjściowych, zmianą całkowitej liczby epizodów hipoglikemii, zmiana świadomości hipoglikemii, zmiana fluktuacji glikemii po przeszczepie w 90., 180. i 365. dobie po operacji.

RYZYKO / KORZYŚCI

Udane przeszczepienie wysp trzustkowych zmniejsza u osób z T1D ryzyko zagrażającej życiu hipoglikemii i osłabiającej psychospołecznie chwiejności glikemicznej. Chociaż długoterminowa trwałość tych odpowiedzi jest obecnie niepewna, utrzymują się one tak długo, jak długo zachowana jest pewna funkcja przeszczepu, pomimo ostatecznego powrotu do insulinoterapii u większości biorców przeszczepów wysp trzustkowych w badaniach klinicznych przeszczepu wysp trzustkowych w innych miejscach. Ta częściowa funkcja, na co wskazuje kontynuacja produkcji c-peptydu, może występować nawet u 80% biorców po 5 latach. Jednak biorąc pod uwagę nasze wstępne badania, „marginalna” masa wysepek w przedniej komorze oka może okazać się lepsza w przekazywaniu lepszej funkcji. Niemniej jednak, dopóki funkcja przeszczepu jest zachowana, lęk przed hipoglikemią i lęk są znacznie mniejsze po przeszczepieniu wysp trzustkowych. Rzeczywiście, pacjenci z T1D z uporczywą produkcją c-peptydu mają znacznie zmniejszone ryzyko ciężkiej hipoglikemii. Ponadto, podczas gdy większość biorców przeszczepów doświadcza jedynie tymczasowego wytchnienia od egzogennej insulinoterapii, niektórzy utrzymali niezależną od insuliny funkcję przeszczepu przez ponad 3 lata. Krótszy okres wszczepienia w przedniej komorze oka może sprzyjać lepszemu przeżywaniu przeszczepionych wysepek i prowadzić do poprawy długoterminowej funkcji przeszczepu oraz wydłużenia czasu trwania niezależności od insuliny po przeszczepie, potencjalnie prowadząc do zmniejszenia wtórnych powikłań T1D. Obecnie we wszystkich rodzajach allogenicznych przeszczepów narządów lub komórek konieczna jest ogólnoustrojowa immunosupresja. Ze względu na dobrze znane skutki uboczne i ryzyko związane z tym lekiem, korzyści z zabiegu muszą przewyższać ryzyko. Korzyści z proponowanego leczenia nie są znane i dlatego wybraliśmy uczestników, którzy są już leczeni immunosupresyjnie, aby nie nakładać na nich tego dodatkowego obciążenia.

Powikłania okulistyczne mogą obejmować: podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, infekcję, obrzęk rogówki, ciężki stan zapalny, postęp retinopatii cukrzycowej lub neowaskularyzację przedniego odcinka oka.

Uwzględnione zostaną tylko osoby ze zmniejszoną VA w leczonym oku i taką samą lub lepszą VA w drugim oku. Nie przewiduje się powikłań ogólnoustrojowych związanych z interwencją. Niemniej jednak skutki ogólnoustrojowe będą dokładnie monitorowane, w tym ewentualna immunizacja przeciwko komórkom dawcy.

Proponowane badanie pilotażowe skupi się głównie na bezpieczeństwie przeszczepu wysepek do ACE w wąsko wyselekcjonowanej grupie uczestników. Jeśli jednak badanie zakończy się sukcesem, zamierzamy leczyć uczestników z mniej poważną chorobą iz szerszymi ogólnoustrojowymi kryteriami włączenia. Ostatecznie przeszczep wysepek do ACE może stać się alternatywną drogą terapii komórkowej i monitorowania choroby w cukrzycy leczonej insuliną.

Wysepki zostaną przeszczepione do oka z wadą wzroku, aby zminimalizować wszelkie skutki uboczne wpływające na wzrok. Głównym celem badania jest ocena bezpieczeństwa przeszczepionych wysepek w oku, a regularne badania oczu będą przeprowadzane przez cały czas trwania badania w celu zidentyfikowania potencjalnego ryzyka pooperacyjnego spowodowanego przez przeszczepione wysepki, które może obejmować zwiększone ciśnienie w oku , infekcja, obrzęk rogówki, ciężki stan zapalny, postęp istniejącej wcześniej retinopatii cukrzycowej lub powstawanie nowych naczyń krwionośnych w oku. Aby zapobiec tym powikłaniom, zostaną podane krople do oczu i antybiotyki. W razie potrzeby można podać zastrzyk sterydowy, aby pomóc w przypadku jakichkolwiek problemów, aw razie potrzeby przeszczepione wysepki zostaną usunięte.

UZASADNIENIE WYBORU BADANEJ POPULACJI

Do badania zostanie włączonych sześć osób z T1D z upośledzonym widzeniem w jednym lub obu oczach z powodu cukrzycy lub innych powikłań. W ramach tej populacji spodziewamy się zidentyfikować uczestników z zachowaną integralnością odcinka przedniego, co z kolei zmniejsza ryzyko powikłań związanych z leczeniem. Wybór uczestników T1D ułatwia ocenę zmian poziomu peptydu C i insuliny. Wysepki można usunąć chirurgicznie, jeśli niekontrolowane powikłania nie mogą być leczone niechirurgicznie.

HIPOTEZA

W tym badaniu naszym celem jest wykazanie bezpieczeństwa i wykonalności przeszczepu komórek wysp trzustkowych w ludzkim oku. Należy również wykazać jego skuteczność w przywracaniu/poprawie kontroli glikemii.