Trapianto di isole pancreatiche nella camera anteriore dell'occhio (EYELETS)

Il diabete di tipo 1 (T1D) è causato dalla distruzione delle cellule delle isole pancreatiche attraverso un attacco autoimmune contro le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas endocrino. Ciò a sua volta compromette il controllo del glucosio causando insufficienza multiorgano, morbilità e mortalità che sono anche associate a costi economici elevati. Sebbene il controllo rigoroso del glucosio con la terapia sostitutiva dell'insulina sia lo standard di cura, il raggiungimento dell'omeostasi controllata del glucosio rimane una sfida importante. La sostituzione delle cellule beta produttrici di insulina attraverso il trapianto di isole pancreatiche è emersa come una terapia promettente per il T1D. Finora, centinaia di trapianti di isole sono stati eseguiti in studi clinici in corso in tutto il mondo. Il trapianto di isole è sul punto di ottenere l'approvazione della FDA come terapia standard nel T1D. Mentre gli studi clinici in corso si sono concentrati sul trapianto di isole nel sistema portale epatico, la ricerca di siti alternativi per il trapianto di isole rimane una priorità per le agenzie di finanziamento e un'area attiva di ricerca. Gli studi hanno esplorato il trapianto di isole in luoghi diversi. Una posizione di interesse è la camera anteriore dell'occhio (ACE).

È importante sottolineare che questi studi hanno mostrato diversi vantaggi offerti dal trapianto di isole nella camera anteriore dell'occhio rispetto ad altri siti, che includono:

• Immunosoppressione locale/topica e intervento potenzialmente fattibile.
• Nessun IBMIR (reazione infiammatoria mediata dal sangue istantaneo) come quando le isole vengono iniettate nella vena porta con una perdita importante di isole.
• Buona sopravvivenza delle isole trapiantate a causa del tempo di anossia limitato (sono necessarie meno isole per migliorare il controllo glicemico rispetto ad altri siti di trapianto di isole (cioè fegato)).
• Monitoraggio/valutazione non invasiva delle isole innestate con potenziale risoluzione cellulare.
• Gli isolotti intraoculari possono funzionare come "reporter" di isolotti nativi o isolotti trapiantati altrove.
• Procedura chirurgica più semplice rispetto ad altri siti di trapianto di isole (ad es. Fegato).

L'accesso all'ACE è una procedura sicura abitualmente utilizzata dai chirurghi oftalmici per la chirurgia del segmento anteriore (ad es. interventi di cataratta) ed estrazione di liquido intraoculare a scopo diagnostico. È importante sottolineare che l'ACE ha proprietà immunologiche uniche che regolano il sistema immunitario in modo tale che il tessuto allogenico collocato in questo compartimento possa essere protetto dal rigetto immunitario e questo è correlato alla generazione di tolleranza immunitaria sistemica attraverso la deviazione immunitaria associata alla camera anteriore (ACAID) (Niederkorn e Streilein, 1982; Streilein e Niederkorn, 1985). Pertanto, il potenziale di indurre la tolleranza immunitaria sistemica e l'eliminazione di gravi effetti collaterali associati all'immunosoppressione sistemica attraverso l'applicazione di farmaci locali/topici evidenziano ulteriormente il significato e la rilevanza clinica di questo approccio. Inoltre, questo introduce la possibilità di trapiantare ulteriori isole in altre parti del corpo senza rischio di rigetto. È importante sottolineare che è stato recentemente dimostrato che gli innesti di isole nell'ACE fungono anche da "reporter" per lo stato delle isole pancreatiche (Ilegems et al., 2013). Ciò dimostra essenzialmente che le isole nell'ACE sono reporter affidabili e facilmente accessibili per la salute generale e la funzione delle isole durante i regimi di intervento volti a regolare diversi aspetti delle isole pancreatiche.

INTERVENTO E INDICAZIONE

Intendiamo trapiantare sei partecipanti T1D con vista ridotta in uno o entrambi gli occhi a causa del diabete o di altre complicazioni. Il trapianto di isole pancreatiche umane allogeniche verrà eseguito nella camera anteriore di un singolo occhio con l'acuità visiva più scarsa (vedere i criteri di inclusione/esclusione di seguito). Saranno trapiantati fino a 40.000 IEQ di isole in un volume massimo di 350µl.

RAZIONALE DELL'INTERVENTO PREVISTO

Con l'intervento previsto si prevede un miglioramento del controllo glicemico, misurato con variazione dei livelli di peptide C, insulina, proinsulina e glucosio durante l'MMTT, variazione del fabbisogno di insulina, variazione dei livelli di HbA1c e della glicemia a digiuno rispetto al basale, variazione del numero totale di eventi ipoglicemici, cambiamento della consapevolezza dell'ipoglicemia, cambiamento delle fluttuazioni della glicemia dopo il trapianto al giorno 90, 180 e 365 dopo l'intervento.

RISCHI / BENEFICI

Il successo del trapianto di isole riduce il rischio per le persone con T1D di ipoglicemia pericolosa per la vita e labilità glicemica psicosociale debilitante. Sebbene la durata a lungo termine di queste risposte sia attualmente incerta, esse persistono fintanto che viene mantenuta una certa funzione dell'innesto, nonostante l'eventuale ritorno alla terapia insulinica nella maggior parte dei pazienti sottoposti a trapianto di isole in studi clinici di trapianto di isole in altri siti. Questa funzione parziale, come indicato dalla continua produzione di c-peptide, può essere presente nell'80% dei riceventi dopo 5 anni. Dati i nostri studi preliminari, tuttavia, una massa di isole "marginali" nella camera anteriore dell'occhio potrebbe rivelarsi superiore nel trasmettere una migliore funzione. Tuttavia, fintanto che la funzione dell'innesto viene mantenuta, la paura dell'ipoglicemia e l'ansia sono significativamente inferiori dopo il trapianto di isole pancreatiche. Infatti, i partecipanti T1D con produzione persistente di c-peptide hanno un rischio significativamente ridotto di grave ipoglicemia. Inoltre, mentre la maggior parte dei riceventi di trapianto sperimenta solo una sospensione temporanea dalla terapia insulinica esogena, alcuni hanno mantenuto la funzione del trapianto insulino-indipendente per più di 3 anni. Un periodo di attecchimento più breve nella camera anteriore dell'occhio può promuovere una migliore sopravvivenza delle isole trapiantate e portare a una migliore funzione dell'innesto a lungo termine e ad aumentare la durata dell'indipendenza dall'insulina dopo il trapianto, portando potenzialmente a riduzioni delle complicanze secondarie del T1D. Attualmente, l'immunosoppressione sistemica è necessaria in tutti i tipi di trapianti allogenici di organi o cellule. A causa dei noti effetti collaterali e dei rischi associati a questo farmaco, il beneficio della procedura deve superare i rischi. Il beneficio del trattamento proposto è sconosciuto e pertanto abbiamo scelto partecipanti che sono già trattati con immunosoppressione per non gravare su di loro questo onere aggiuntivo.

Le complicanze oftalmiche possono includere: pressione intraoculare elevata, infezione, edema corneale, grave infiammazione, progressione della retinopatia diabetica o neovascolarizzazione del segmento anteriore.

Saranno incluse solo le persone con VA ridotto nell'occhio trattato e VA uguale o migliore nell'altro occhio. Non sono previste complicanze sistemiche dovute all'intervento. Tuttavia, gli effetti sistemici saranno attentamente monitorati, inclusa la possibile immunizzazione contro le cellule del donatore.

Lo studio pilota proposto si concentrerà principalmente sulla sicurezza del trapianto di isole nell'ACE in un gruppo ristretto di partecipanti. Tuttavia, se lo studio avrà successo, intendiamo trattare i partecipanti con malattia meno grave e con criteri di inclusione sistemici più ampi. In definitiva, il trapianto di isole nell'ACE può diventare una via alternativa per la terapia cellulare e il monitoraggio della malattia nel diabete trattato con insulina.

Le isole verranno trapiantate nell'occhio con vista ridotta per ridurre al minimo eventuali effetti collaterali che interessano la vista. Lo scopo principale dello studio è valutare la sicurezza delle isole trapiantate nell'occhio e durante lo studio verranno effettuati esami oculistici regolari per identificare eventuali potenziali rischi post-chirurgici causati dalle isole trapiantate che possono includere un aumento della pressione nell'occhio , infezione, gonfiore della cornea, grave infiammazione, progressione della retinopatia diabetica preesistente o formazione di nuovi vasi sanguigni nell'occhio. Per prevenire queste complicazioni verranno somministrati colliri e antibiotici. Se necessario, può essere somministrata un'iniezione di steroidi per risolvere eventuali problemi e, se necessario, le isole trapiantate verranno rimosse.

GIUSTIFICAZIONE DELLA SCELTA DELLA POPOLAZIONE DI STUDIO

Saranno incluse nello studio sei persone con T1D con vista ridotta in uno o entrambi gli occhi a causa del diabete o di altre complicazioni. All'interno di questa popolazione ci aspettiamo di identificare i partecipanti con integrità del segmento anteriore preservata che a sua volta riduce il rischio di complicanze legate al trattamento. La scelta dei partecipanti T1D facilita la valutazione del cambiamento nei livelli di peptide C e insulina. Le isole possono essere rimosse chirurgicamente se le complicanze incontrollate non possono essere gestite non chirurgicamente.

IPOTESI

In questo studio, miriamo a dimostrare la sicurezza e la fattibilità del trapianto di cellule di isole pancreatiche nell'occhio umano. Inoltre, dovrebbe essere dimostrata la sua efficacia nel ripristinare/migliorare il controllo glicemico.