Transplantasjon av bukspyttkjerteløyer til det fremre øyekammeret (EYELETS)

Type 1 diabetes (T1D) er forårsaket av ødeleggelse av bukspyttkjerteløyceller gjennom et autoimmunt angrep mot insulinproduserende betaceller i den endokrine bukspyttkjertelen. Dette svekker igjen glukosekontrollen og forårsaker multiorgansvikt, sykelighet og dødelighet som også er forbundet med høye økonomiske kostnader. Mens streng glukosekontroll med insulinerstatningsterapi er standarden på behandlingen, er det fortsatt en stor utfordring å oppnå kontrollert glukosehomeostase. Erstatning av de insulinproduserende betacellene gjennom transplantasjon av bukspyttkjerteløyer har dukket opp som en lovende terapi for T1D. Så langt har hundrevis av øytransplantasjoner blitt utført i pågående kliniske studier over hele verden. Øytransplantasjon er på nippet til å oppnå FDA-godkjenning som standardbehandling i T1D. Mens pågående kliniske studier har fokusert på øytransplantasjon inn i leverportalsystemet, er søket etter alternative øytransplantasjonssteder fortsatt en prioritet for finansieringsbyråer og et aktivt forskningsområde. Studier har utforsket øytransplantasjon til forskjellige steder. Et sted av interesse er det fremre øyekammeret (ACE).

Viktigere er at disse studiene har vist flere fordeler som tilbys ved øytransplantasjon inn i det fremre øyekammeret sammenlignet med andre steder, som inkluderer:

• Lokal/aktuelt immunsuppresjon og intervensjon potensielt mulig.
• Ingen IBMIR (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction) som når øyer injiseres i portvenen med stort tap av øyer.
• God overlevelse av transplanterte øyer på grunn av begrenset anoksitid (færre øyer kreves for å forbedre glykemisk kontroll sammenlignet med andre øyetransplantasjonssteder (dvs. lever)).
• Ikke-invasiv overvåking/vurdering av podede øyer med potensiell cellulær oppløsning.
• Intraokulære øyer kan fungere som "reportere" av innfødte øyer eller øyer transplantert andre steder.
• Enklere kirurgisk prosedyre sammenlignet med andre øytransplantasjonssteder (dvs. lever).

Tilgang til ACE er en sikker prosedyre som rutinemessig brukes av oftalmiske kirurger for fremre segmentkirurgi (f. kataraktoperasjoner) og ekstraksjon av intraokulær væske for diagnostiske formål. Viktigere er at ACE har unike immunologiske egenskaper som regulerer immunsystemet på en slik måte at allogent vev plassert i dette rommet kan beskyttes mot immunavstøtning og dette korrelerer med generering av systemisk immuntoleranse gjennom fremre kammer-assosiert immunavvik (ACAID) (Niederkorn og Streilein, 1982; Streilein og Niederkorn, 1985). Derfor fremhever potensialet for å indusere systemisk immuntoleranse og eliminere alvorlige bivirkninger forbundet med systemisk immunsuppresjon gjennom lokal/aktuelt medikamentapplikasjon ytterligere betydningen og den kliniske relevansen av denne tilnærmingen. Dessuten introduserer dette muligheten for å transplantere flere holmer andre steder i kroppen uten risiko for avvisning. Viktigere er at det nylig ble vist at øytransplantater i ACE også tjener som "rapportører" for statusen til bukspyttkjerteløyene (Ilegems et al., 2013). Dette demonstrerer i hovedsak at øyer i ACE er pålitelige, lett tilgjengelige reportere for den generelle helsen og holmefunksjonen under intervensjonsregimer rettet mot å regulere ulike aspekter av bukspyttkjerteløyene.

INTERVENSJON OG INDIKASJON

Vi har til hensikt å transplantere seks T1D-deltakere med nedsatt syn på ett eller begge øyne på grunn av diabetes eller andre komplikasjoner. Transplantasjon av allogene bukspyttkjerteløyer vil bli utført inn i det fremre kammeret av et enkelt øye med den dårligste synsstyrken (se inklusjons-/eksklusjonskriterier nedenfor). Opptil 40 000 IEQ av holmer i et maksimalt volum på 350 µl vil bli transplantert.

BAKGRUNN FOR DET TILSIKTEDE INTERVENSJONEN

Forbedring i glykemisk kontroll forventes med tiltenkt intervensjon, målt med endring i C-peptid, insulin, proinsulin og glukosenivåer under MMTT, endring i insulinbehov, endring i HbA1c nivåer og i fastende glukose fra baseline, endring i totalt antall av hypoglykemiske hendelser, endring av hypoglykemibevissthet, endring i glykemifluktuasjoner etter transplantasjon på dag 90, 180 og 365 postoperativt.

RISIKO / FORDELER

Vellykket øytransplantasjon reduserer risikoen for personer med T1D for livstruende hypoglykemi og psykososialt svekkende glykemisk labilitet. Selv om langtidsholdbarheten til disse responsene for øyeblikket er usikker, vedvarer de så lenge en viss graftfunksjon opprettholdes, til tross for at de fleste øytransplanterte mottakere til slutt kommer tilbake til insulinbehandling i kliniske studier med øytransplantasjon på andre steder. Denne delfunksjonen, som indikert av fortsatt c-peptidproduksjon, kan være tilstede hos så mange som 80 % av mottakerne etter 5 år. Gitt våre foreløpige studier kan imidlertid en "marginal" holmemasse i det fremre øyekammeret vise seg å være overlegen når det gjelder å formidle bedre funksjon. Likevel, så lenge graftfunksjonen opprettholdes, er frykten for hypoglykemi og angst betydelig lavere etter øytransplantasjon. Faktisk har T1D-deltakere med vedvarende c-peptidproduksjon en betydelig redusert risiko for alvorlig hypoglykemi. I tillegg, mens de fleste transplantasjonsmottakere bare opplever en midlertidig frist fra eksogen insulinbehandling, har noen få opprettholdt insulinuavhengig graftfunksjon i mer enn 3 år. Kortere transplantasjonsperiode i det fremre øyekammeret kan fremme bedre overlevelse av transplanterte øyer og føre til forbedret langsiktig transplantasjonsfunksjon og ytterligere varigheten av insulinuavhengighet etter transplantasjon, noe som potensielt kan føre til reduksjoner i sekundære komplikasjoner av T1D. For tiden er systemisk immunsuppresjon nødvendig ved alle typer allogene organ- eller celletransplantasjoner. På grunn av de velkjente bivirkningene og risikoene forbundet med denne medisinen må fordelen av prosedyren oppveie risikoen. Fordelen med den foreslåtte behandlingen er ukjent, og derfor har vi valgt deltakere som allerede er behandlet med immunsuppresjon til ikke å legge denne ekstra byrden på dem.

Oftalmiske komplikasjoner kan omfatte: forhøyet intraokulært trykk, infeksjon, hornhinneødem, alvorlig betennelse, progresjon av diabetisk retinopati eller neovaskularisering av fremre segment.

Kun personer med redusert VA i det behandlede øyet og lik eller bedre VA i medøyet vil bli inkludert. Systemiske komplikasjoner på grunn av intervensjonen forventes ikke. Likevel vil systemiske effekter overvåkes nøye, inkludert mulig immunisering mot donorcellene.

Den foreslåtte pilotstudien vil hovedsakelig fokusere på sikkerheten ved øytransplantasjon til ACE i en smalt utvalgt gruppe deltakere. Men hvis studien er vellykket, har vi til hensikt å behandle deltakere med mindre alvorlig sykdom og med bredere systemiske inklusjonskriterier. Til syvende og sist kan øytransplantasjon til ACE bli en alternativ rute for celleterapi og sykdomsovervåking ved insulinbehandlet diabetes.

Øyene vil bli transplantert inn i øyet med redusert syn for å minimere eventuelle bivirkninger som påvirker synet ditt. Hovedmålet med studien er å evaluere sikkerheten til de transplanterte øyene i øyet, og regelmessige øyeundersøkelser vil bli utført gjennom hele studien for å identifisere potensielle potensielle post-kirurgiske risikoer forårsaket av de transplanterte øyene som kan inkludere økt trykk i øyet , infeksjon, hevelse i hornhinnen, alvorlig betennelse, progresjon av eksisterende diabetisk retinopati eller dannelse av nye blodårer i øyet. For å forhindre disse komplikasjonene vil øyedråper og antibiotika bli gitt. Om nødvendig kan en steroidinjeksjon gis for å hjelpe med eventuelle problemer, og om nødvendig vil de transplanterte øyene bli fjernet.

BEGRUNDELSE AV VALG AV STUDIEBEFOLKNING

Seks personer med T1D med nedsatt syn på ett eller begge øyne på grunn av diabetes eller andre komplikasjoner, vil bli inkludert i studien. Innenfor denne populasjonen forventer vi å identifisere deltakere med bevart fremre segmentintegritet som igjen reduserer risikoen for behandlingsrelaterte komplikasjoner. Valget av T1D-deltakere letter evaluering av endring i C-peptid- og insulinnivåer. Øyer kan fjernes kirurgisk hvis ukontrollerte komplikasjoner ikke kan håndteres ikke-kirurgisk.

HYPOTESE

I denne studien tar vi sikte på å demonstrere sikkerhet og gjennomførbarhet for transplantasjon av bukspyttkjerteløyceller i det menneskelige øyet. Dets effektivitet for å gjenopprette/forbedre glykemisk kontroll bør også demonstreres.