Trasplante de islotes pancreáticos a la cámara anterior del ojo (EYELETS)

La diabetes tipo 1 (T1D) es causada por la destrucción de las células de los islotes pancreáticos a través de un ataque autoinmune contra las células beta productoras de insulina en el páncreas endocrino. Esto, a su vez, perjudica el control de la glucosa provocando fallos multiorgánicos, morbilidad y mortalidad que también se asocian con elevados costes económicos. Si bien el control estricto de la glucosa con la terapia de reemplazo de insulina es el estándar de atención, lograr la homeostasis de la glucosa controlada sigue siendo un desafío importante. El reemplazo de las células beta productoras de insulina a través del trasplante de islotes pancreáticos ha surgido como una terapia prometedora para la DT1. Hasta el momento, se han realizado cientos de trasplantes de islotes en ensayos clínicos en curso en todo el mundo. El trasplante de islotes está a punto de obtener la aprobación de la FDA como terapia estándar en la DT1. Si bien los ensayos clínicos en curso se han centrado en el trasplante de islotes en el sistema del portal hepático, la búsqueda de sitios alternativos de trasplante de islotes sigue siendo una prioridad para las agencias de financiación y un área activa de investigación. Los estudios han explorado el trasplante de islotes en diferentes lugares. Una ubicación de interés es la cámara anterior del ojo (ACE).

Es importante destacar que estos estudios han demostrado varias ventajas que ofrece el trasplante de islotes en la cámara anterior del ojo en comparación con otros sitios, que incluyen:

• Inmunosupresión local/tópica e intervención potencialmente factible.
• Sin IBMIR (reacción inflamatoria mediada por sangre instantánea) como cuando los islotes se inyectan en la vena porta con una pérdida importante de islotes.
• Buena supervivencia de los islotes trasplantados debido al tiempo de anoxia limitado (se requieren menos islotes para mejorar el control glucémico en comparación con otros sitios de trasplante de islotes (es decir, hígado)).
• Supervisión/evaluación no invasiva de islotes injertados con resolución celular potencial.
• Los islotes intraoculares pueden funcionar como "informadores" de islotes nativos o islotes trasplantados a otro lugar.
• Procedimiento quirúrgico más simple en comparación con otros sitios de trasplante de islotes (es decir, hígado).

El acceso al ACE es un procedimiento seguro utilizado habitualmente por los cirujanos oftálmicos para la cirugía del segmento anterior (p. operaciones de cataratas) y extracción de líquido intraocular con fines diagnósticos. Es importante destacar que la ACE tiene propiedades inmunológicas únicas que regulan el sistema inmunitario de tal manera que el tejido alogénico colocado en este compartimento puede protegerse del rechazo inmunitario y esto se correlaciona con la generación de tolerancia inmunitaria sistémica a través de la desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID) (Niederkorn y Streilein, 1982; Streilein y Niederkorn, 1985). Por lo tanto, el potencial de inducir la tolerancia inmunológica sistémica y eliminar los efectos secundarios graves asociados con la inmunosupresión sistémica a través de la aplicación local/tópica de fármacos destaca aún más la importancia y la relevancia clínica de este enfoque. Además, esto introduce la posibilidad de trasplantar islotes adicionales en otras partes del cuerpo sin riesgo de rechazo. Es importante destacar que recientemente se demostró que los injertos de islotes en la ACE también sirven como "informadores" del estado de los islotes pancreáticos (Ilegems et al., 2013). Esto demuestra esencialmente que los islotes en la ACE son informadores confiables y de fácil acceso para la salud general y la función de los islotes durante los regímenes de intervenciones destinados a regular diferentes aspectos de los islotes pancreáticos.

INTERVENCIÓN E INDICACIÓN

Tenemos la intención de trasplantar a seis participantes con diabetes Tipo 1 con visión reducida en uno o ambos ojos debido a la diabetes u otras complicaciones. El trasplante de islotes pancreáticos humanos alogénicos se realizará en la cámara anterior de un solo ojo con la agudeza visual más deficiente (consulte los criterios de inclusión/exclusión a continuación). Se trasplantarán hasta 40 000 IEQ de islotes en un volumen máximo de 350 µl.

FUNDAMENTO DE LA INTERVENCIÓN PREVISTA

Se espera una mejora en el control glucémico con la intervención prevista, medida con el cambio en los niveles de péptido C, insulina, proinsulina y glucosa durante el MMTT, cambio en los requisitos de insulina, cambio en los niveles de HbA1c y glucosa en ayunas desde el inicio, cambio en el número total de eventos hipoglucémicos, cambio de conciencia de hipoglucemia, cambio en las fluctuaciones de la glucemia después del trasplante en el día 90, 180 y 365 después de la operación.

RIESGOS / BENEFICIOS

El trasplante de islotes exitoso reduce el riesgo de hipoglucemia potencialmente mortal y labilidad glucémica psicosocialmente debilitante para las personas con DT1. Si bien la durabilidad a largo plazo de estas respuestas es actualmente incierta, persisten mientras se mantenga alguna función del injerto, a pesar del eventual regreso a la terapia con insulina en la mayoría de los receptores de trasplantes de islotes en ensayos clínicos de trasplantes de islotes en otros sitios. Esta función parcial, como lo indica la producción continua de péptido c, puede estar presente hasta en el 80% de los receptores después de 5 años. Sin embargo, dados nuestros estudios preliminares, una masa de islotes "marginal" en la cámara anterior del ojo puede resultar superior para transmitir una mejor función. No obstante, mientras se mantenga la función del injerto, el miedo a la hipoglucemia y la ansiedad son significativamente menores después del trasplante de islotes. De hecho, los participantes con diabetes Tipo 1 con producción persistente de péptido C tienen un riesgo significativamente menor de hipoglucemia grave. Además, mientras que la mayoría de los receptores de trasplante experimentan solo una suspensión temporal de la terapia con insulina exógena, algunos han mantenido la función del injerto independiente de la insulina durante más de 3 años. Un período de injerto más corto en la cámara anterior del ojo puede promover una mejor supervivencia de los islotes trasplantados y mejorar la función del injerto a largo plazo y aumentar la duración de la independencia de la insulina después del trasplante, lo que podría conducir a reducciones en las complicaciones secundarias de la DT1. En la actualidad, la inmunosupresión sistémica es necesaria en todo tipo de trasplantes alogénicos de órganos o células. Debido a los conocidos efectos secundarios y riesgos relacionados con este medicamento, el beneficio del procedimiento debe superar los riesgos. Se desconoce el beneficio del tratamiento propuesto y, por lo tanto, hemos elegido participantes que ya están tratados con inmunosupresión para no imponerles esta carga adicional.

Las complicaciones oftálmicas pueden incluir: presión intraocular elevada, infección, edema corneal, inflamación grave, progresión de la retinopatía diabética o neovascularización del segmento anterior.

Solo se incluirán personas con AV reducida en el ojo tratado e igual o mejor AV en el otro ojo. No se esperan complicaciones sistémicas debidas a la intervención. No obstante, los efectos sistémicos se controlarán cuidadosamente, incluida la posible inmunización contra las células del donante.

El estudio piloto propuesto se centrará principalmente en la seguridad del trasplante de islotes al ACE en un grupo de participantes estrechamente seleccionado. Sin embargo, si el estudio tiene éxito, tenemos la intención de tratar a los participantes con una enfermedad menos grave y con criterios de inclusión sistémicos más amplios. En última instancia, el trasplante de islotes al ACE puede convertirse en una ruta alternativa para la terapia celular y el control de la enfermedad en la diabetes tratada con insulina.

Los islotes se trasplantarán al ojo con visión reducida para minimizar cualquier efecto secundario que afecte su visión. El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad de los islotes trasplantados en el ojo y se llevarán a cabo exámenes oculares periódicos durante todo el estudio para identificar cualquier posible riesgo posquirúrgico potencial causado por los islotes trasplantados, que puede incluir un aumento de la presión en el ojo. , infección, hinchazón de la córnea, inflamación grave, progresión de la retinopatía diabética preexistente o formación de nuevos vasos sanguíneos en el ojo. Para prevenir estas complicaciones, se administrarán gotas para los ojos y antibióticos. Si es necesario, se puede administrar una inyección de esteroides para ayudar con cualquier problema y, si es necesario, se eliminarán los islotes trasplantados.

JUSTIFICACIÓN DE LA ELECCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO

Se incluirán en el estudio seis personas con DT1 con visión reducida en uno o ambos ojos debido a diabetes u otras complicaciones. Dentro de esta población, esperamos identificar participantes con integridad del segmento anterior conservada, lo que a su vez reduce el riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento. La elección de los participantes con diabetes tipo 1 facilita la evaluación del cambio en los niveles de péptido C e insulina. Los islotes pueden extirparse quirúrgicamente si las complicaciones no controladas no pueden tratarse sin cirugía.

HIPÓTESIS

En este estudio, nuestro objetivo es demostrar la seguridad y viabilidad del trasplante de células de los islotes pancreáticos en el ojo humano. Además, debe demostrarse su eficacia para restaurar/mejorar el control glucémico.