Transplantation von Pankreasinseln in die vordere Augenkammer (EYELETS)

Typ-1-Diabetes (T1D) wird durch die Zerstörung von Inselzellen der Bauchspeicheldrüse durch einen Autoimmunangriff gegen insulinproduzierende Betazellen in der endokrinen Bauchspeicheldrüse verursacht. Dies wiederum beeinträchtigt die Glukosekontrolle und verursacht Multiorganversagen, Morbidität und Mortalität, die ebenfalls mit hohen volkswirtschaftlichen Kosten verbunden sind. Während eine strenge Glukosekontrolle mit Insulinersatztherapie der Behandlungsstandard ist, bleibt das Erreichen einer kontrollierten Glukosehomöostase eine große Herausforderung. Der Ersatz der insulinproduzierenden Betazellen durch Transplantation von Pankreasinseln hat sich als vielversprechende Therapie für T1D herausgestellt. Bisher wurden weltweit Hunderte von Inseltransplantationen in laufenden klinischen Studien durchgeführt. Die Inseltransplantation steht kurz davor, die FDA-Zulassung als Standardtherapie bei T1D zu erhalten. Während sich laufende klinische Studien auf die Inselzelltransplantation in das hepatische Portalsystem konzentriert haben, bleibt die Suche nach alternativen Inseltransplantationsstellen eine Priorität für Finanzierungsagenturen und ein aktives Forschungsgebiet. Studien haben die Inseltransplantation an verschiedenen Orten untersucht. Ein Ort von Interesse ist die vordere Augenkammer (ACE).

Wichtig ist, dass diese Studien mehrere Vorteile gezeigt haben, die die Inselzelltransplantation in die vordere Augenkammer im Vergleich zu anderen Stellen bietet, darunter:

• Lokale/topische Immunsuppression und Intervention möglicherweise durchführbar.
• Keine IBMIR (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction) wie bei der Injektion von Inselchen in die Pfortader mit einem größeren Verlust von Inselchen.
• Gutes Überleben der transplantierten Inseln aufgrund der begrenzten Anoxiezeit (im Vergleich zu anderen Inseltransplantationsstellen (d. h. Leber) sind weniger Inseln zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle erforderlich).
• Nicht-invasive Überwachung/Bewertung von transplantierten Inseln mit potenzieller zellulärer Auflösung.
• Intraokulare Inseln können als "Reporter" von nativen Inseln oder anderswo transplantierten Inseln fungieren.
• Einfacheres chirurgisches Verfahren im Vergleich zu anderen Inseltransplantationsstellen (z. B. Leber).

Der Zugang zum ACE ist ein sicheres Verfahren, das routinemäßig von Augenchirurgen für die Operation des vorderen Segments (z. Kataraktoperationen) und Entnahme von Intraokularflüssigkeit für diagnostische Zwecke. Wichtig ist, dass das ACE einzigartige immunologische Eigenschaften hat, die das Immunsystem so regulieren, dass allogenes Gewebe, das in dieses Kompartiment platziert wird, vor einer Immunabstoßung geschützt werden kann, und dies korreliert mit der Erzeugung einer systemischen Immuntoleranz durch eine anteriore Kammer-assoziierte Immunabweichung (ACAID). (Niederkorn und Streilein, 1982; Streilein und Niederkorn, 1985). Daher unterstreichen das Potenzial, eine systemische Immuntoleranz zu induzieren und schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit einer systemischen Immunsuppression verbunden sind, durch lokale/topische Arzneimittelanwendung zu eliminieren, die Bedeutung und klinische Relevanz dieses Ansatzes weiter. Darüber hinaus eröffnet dies die Möglichkeit, zusätzliche Inseln ohne Risiko einer Abstoßung an anderer Stelle im Körper zu transplantieren. Wichtig ist, dass kürzlich gezeigt wurde, dass Inseltransplantate im ACE auch als „Reporter“ für den Status der Pankreasinseln dienen (Ilegems et al., 2013). Dies zeigt im Wesentlichen, dass Inseln im ACE zuverlässige, leicht zugängliche Reporter für die allgemeine Gesundheit und Inselfunktion während Interventionsschemata sind, die darauf abzielen, verschiedene Aspekte der Pankreasinseln zu regulieren.

INTERVENTION UND INDIKATION

Wir beabsichtigen, sechs T1D-Teilnehmer mit eingeschränktem Sehvermögen auf einem oder beiden Augen aufgrund von Diabetes oder anderen Komplikationen zu transplantieren. Die Transplantation allogener menschlicher Pankreasinseln wird in die Vorderkammer eines einzelnen Auges mit der schlechtesten Sehschärfe durchgeführt (siehe Einschluss-/Ausschlusskriterien unten). Es werden bis zu 40.000 IEQ Inseln in einem maximalen Volumen von 350 µl transplantiert.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE BEABSICHTIGTE INTERVENTION

Mit der beabsichtigten Intervention wird eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle erwartet, gemessen an der Veränderung der C-Peptid-, Insulin-, Proinsulin- und Glukosespiegel während der MMTT, der Veränderung des Insulinbedarfs, der Veränderung der HbA1c-Spiegel und der Nüchternglukose gegenüber dem Ausgangswert, der Veränderung der Gesamtzahl von hypoglykämischen Ereignissen, Änderung des Hypoglykämiebewusstseins, Änderung der Glykämieschwankungen nach der Transplantation an Tag 90, 180 und 365 postoperativ.

RISIKEN / NUTZEN

Eine erfolgreiche Inseltransplantation reduziert bei Menschen mit T1D das Risiko einer lebensbedrohlichen Hypoglykämie und einer psychosozial schwächenden glykämischen Labilität. Während die langfristige Dauerhaftigkeit dieser Reaktionen derzeit ungewiss ist, bleiben sie so lange bestehen, wie eine gewisse Transplantatfunktion aufrechterhalten wird, trotz der schließlichen Rückkehr zur Insulintherapie bei der Mehrheit der Empfänger von Inseltransplantationen in klinischen Studien zur Inseltransplantation an anderen Stellen. Diese Teilfunktion, die durch die kontinuierliche C-Peptid-Produktion angezeigt wird, kann nach 5 Jahren bei bis zu 80 % der Empfänger vorhanden sein. Angesichts unserer vorläufigen Studien kann sich jedoch eine "marginale" Inselmasse in der Vorderkammer des Auges als überlegen erweisen, um eine bessere Funktion zu vermitteln. Nichtsdestotrotz sind die Angst vor Hypoglykämie und Ängstlichkeit nach Inseltransplantation signifikant geringer, solange die Transplantatfunktion erhalten bleibt. Tatsächlich haben T1D-Teilnehmer mit anhaltender C-Peptid-Produktion ein signifikant reduziertes Risiko für schwere Hypoglykämien. Während die meisten Transplantatempfänger nur einen vorübergehenden Aufschub von der exogenen Insulintherapie erfahren, haben einige wenige die Insulin-unabhängige Transplantatfunktion für mehr als 3 Jahre aufrechterhalten. Eine kürzere Transplantationsdauer in der vorderen Augenkammer kann ein besseres Überleben der transplantierten Inseln fördern und zu einer verbesserten Langzeitfunktion des Transplantats und einer längeren Dauer der Insulinunabhängigkeit nach der Transplantation führen, was möglicherweise zu einer Verringerung der sekundären Komplikationen von T1D führt. Gegenwärtig wird eine systemische Immunsuppression bei allen Arten von allogenen Organ- oder Zelltransplantationen benötigt. Aufgrund der bekannten Nebenwirkungen und Risiken, die mit diesem Medikament verbunden sind, muss der Nutzen des Verfahrens die Risiken überwiegen. Der Nutzen der vorgeschlagenen Behandlung ist nicht bekannt, und deshalb haben wir Teilnehmer ausgewählt, die bereits mit Immunsuppression behandelt wurden, um ihnen diese zusätzliche Belastung nicht aufzubürden.

Zu den ophthalmischen Komplikationen können gehören: erhöhter Augeninnendruck, Infektion, Hornhautödem, schwere Entzündung, Fortschreiten der diabetischen Retinopathie oder Neovaskularisation des vorderen Segments.

Es werden nur Personen mit reduzierter VA im behandelten Auge und gleicher oder besserer VA im anderen Auge eingeschlossen. Systemische Komplikationen aufgrund des Eingriffs sind nicht zu erwarten. Dennoch werden systemische Wirkungen sorgfältig überwacht, einschließlich einer möglichen Immunisierung gegen die Spenderzellen.

Die vorgeschlagene Pilotstudie wird sich hauptsächlich auf die Sicherheit der Inseltransplantation zum ACE in einer eng ausgewählten Gruppe von Teilnehmern konzentrieren. Wenn die Studie jedoch erfolgreich ist, beabsichtigen wir, Teilnehmer mit weniger schweren Erkrankungen und mit breiteren systemischen Einschlusskriterien zu behandeln. Letztendlich könnte die Inselzelltransplantation zum ACE ein alternativer Weg für die Zelltherapie und Krankheitsüberwachung bei mit Insulin behandeltem Diabetes werden.

Die Inseln werden in das Auge mit reduziertem Sehvermögen transplantiert, um Nebenwirkungen zu minimieren, die Ihr Sehvermögen beeinträchtigen. Das Hauptziel der Studie ist die Bewertung der Sicherheit der transplantierten Inseln im Auge, und während der gesamten Studie werden regelmäßige Augenuntersuchungen durchgeführt, um mögliche potenzielle postoperative Risiken zu identifizieren, die durch die transplantierten Inseln verursacht werden, einschließlich eines erhöhten Augeninnendrucks , Infektion, Schwellung der Hornhaut, schwere Entzündung, Fortschreiten einer vorbestehenden diabetischen Retinopathie oder die Bildung neuer Blutgefäße im Auge. Um diesen Komplikationen vorzubeugen, werden Augentropfen und Antibiotika verabreicht. Bei Bedarf kann eine Steroidinjektion verabreicht werden, um bei Problemen zu helfen, und bei Bedarf werden die transplantierten Inseln entfernt.

BEGRÜNDUNG DER WAHL DER STUDIENBEVÖLKERUNG

Sechs Personen mit T1D mit eingeschränktem Sehvermögen auf einem oder beiden Augen aufgrund von Diabetes oder anderen Komplikationen werden in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser Population erwarten wir, Teilnehmer mit erhaltener Integrität des vorderen Segments zu identifizieren, was wiederum das Risiko behandlungsbedingter Komplikationen verringert. Die Auswahl der T1D-Teilnehmer erleichtert die Bewertung der Veränderung der C-Peptid- und Insulinspiegel. Inseln können chirurgisch entfernt werden, wenn unkontrollierte Komplikationen nicht ohne Operation behandelt werden können.

HYPOTHESE

In dieser Studie wollen wir die Sicherheit und Durchführbarkeit der Transplantation von Inselzellen der Bauchspeicheldrüse im menschlichen Auge demonstrieren. Außerdem sollte seine Wirksamkeit bei der Wiederherstellung/Verbesserung der glykämischen Kontrolle nachgewiesen werden.