Transplantation d'îlots pancréatiques dans la chambre antérieure de l'œil (EYELETS)

Le diabète de type 1 (DT1) est causé par la destruction des cellules des îlots pancréatiques par une attaque auto-immune contre les cellules bêta productrices d'insuline dans le pancréas endocrine. Cela altère à son tour le contrôle de la glycémie, entraînant une défaillance multiviscérale, une morbidité et une mortalité qui sont également associées à des coûts économiques élevés. Bien qu'un contrôle strict de la glycémie avec une thérapie de remplacement de l'insuline soit la norme de soins, l'obtention d'une homéostasie contrôlée du glucose reste un défi majeur. Le remplacement des cellules bêta productrices d'insuline par la transplantation d'îlots pancréatiques est devenu une thérapie prometteuse pour le DT1. Jusqu'à présent, des centaines de transplantations d'îlots ont été réalisées dans le cadre d'essais cliniques en cours dans le monde entier. La greffe d'îlots est sur le point d'obtenir l'approbation de la FDA comme traitement standard du DT1. Alors que les essais cliniques en cours se sont concentrés sur la transplantation d'îlots dans le système porte hépatique, la recherche de sites alternatifs de transplantation d'îlots reste une priorité pour les agences de financement et un domaine de recherche actif. Des études ont exploré la transplantation d'îlots dans différents endroits. Un emplacement d'intérêt est la chambre antérieure de l'œil (ACE).

Il est important de noter que ces études ont montré plusieurs avantages offerts par la transplantation d'îlots dans la chambre antérieure de l'œil par rapport à d'autres sites, notamment :

• Immunosuppression locale/topique et intervention potentiellement faisable.
• Pas d'IBMIR (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction) comme lorsque des îlots sont injectés dans la veine porte avec une perte importante d'îlots.
• Bonne survie des îlots transplantés en raison du temps d'anoxie limité (moins d'îlots nécessaires pour améliorer le contrôle glycémique par rapport aux autres sites de transplantation d'îlots (c'est-à-dire le foie)).
• Surveillance/évaluation non invasive des îlots greffés avec résolution cellulaire potentielle.
• Les îlots intraoculaires peuvent fonctionner comme des "rapporteurs" d'îlots natifs ou d'îlots transplantés ailleurs.
• Procédure chirurgicale plus simple par rapport à d'autres sites de transplantation d'îlots (c'est-à-dire le foie).

L'accès à l'ACE est une procédure sûre couramment utilisée par les chirurgiens ophtalmologistes pour la chirurgie du segment antérieur (par ex. opérations de la cataracte) et extraction de liquide intraoculaire à des fins de diagnostic. Il est important de noter que l'ACE possède des propriétés immunologiques uniques qui régulent le système immunitaire de telle manière que le tissu allogénique placé dans ce compartiment peut être protégé contre le rejet immunitaire, ce qui est en corrélation avec la génération d'une tolérance immunitaire systémique par le biais de la déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID) (Niederkorn et Streilein, 1982; Streilein et Niederkorn, 1985). Par conséquent, le potentiel d'induction d'une tolérance immunitaire systémique et d'élimination des effets secondaires graves associés à l'immunosuppression systémique par l'application de médicaments locaux/topiques souligne davantage l'importance et la pertinence clinique de cette approche. De plus, cela introduit la possibilité de greffer des îlots supplémentaires ailleurs dans le corps sans risque de rejet. Fait important, il a été récemment démontré que les greffes d'îlots dans l'ACE servent également de «rapporteurs» pour l'état des îlots pancréatiques (Ilegems et al., 2013). Cela démontre essentiellement que les îlots de l'ACE sont des rapporteurs fiables et facilement accessibles pour la santé globale et la fonction des îlots pendant les régimes d'intervention visant à réguler différents aspects des îlots pancréatiques.

INTERVENTION ET INDICATION

Nous avons l'intention de greffer six participants DT1 avec une vision réduite dans un ou les deux yeux en raison du diabète ou d'autres complications. La transplantation d'îlots pancréatiques humains allogéniques sera réalisée dans la chambre antérieure d'un seul œil avec l'acuité visuelle la plus faible (voir les critères d'inclusion/exclusion ci-dessous). Jusqu'à 40 000 IEQ d'îlots dans un volume maximum de 350µl seront transplantés.

JUSTIFICATION DE L'INTERVENTION ENVISAGEE

Une amélioration du contrôle glycémique est attendue avec l'intervention prévue, telle que mesurée par le changement des niveaux de peptide C, d'insuline, de proinsuline et de glucose pendant le MMTT, le changement des besoins en insuline, le changement des niveaux d'HbA1c et de la glycémie à jeun par rapport au départ, le changement du nombre total des événements hypoglycémiques, modification de la conscience de l'hypoglycémie, modification des fluctuations de la glycémie après la greffe aux jours 90, 180 et 365 après l'opération.

RISQUES / AVANTAGES

Une greffe d'îlots réussie réduit le risque d'hypoglycémie potentiellement mortelle et de labilité glycémique débilitante sur le plan psychosocial pour les personnes atteintes de DT1. Bien que la durabilité à long terme de ces réponses soit actuellement incertaine, elles persistent aussi longtemps qu'une certaine fonction du greffon est maintenue, malgré le retour éventuel à l'insulinothérapie chez la majorité des receveurs de greffe d'îlots dans les essais cliniques de greffe d'îlots dans d'autres sites. Cette fonction partielle, comme l'indique la production continue de peptide c, peut être présente chez jusqu'à 80 % des receveurs après 5 ans. Compte tenu de nos études préliminaires, cependant, une masse d'îlots "marginaux" dans la chambre antérieure de l'œil peut s'avérer supérieure pour transmettre une meilleure fonction. Néanmoins, tant que la fonction du greffon est maintenue, la peur de l'hypoglycémie et l'anxiété sont significativement plus faibles après la transplantation d'îlots. En effet, les participants au DT1 avec une production persistante de peptide C ont un risque significativement réduit d'hypoglycémie sévère. De plus, alors que la plupart des receveurs de greffe ne connaissent qu'un répit temporaire de l'insulinothérapie exogène, quelques-uns ont maintenu une fonction de greffe indépendante de l'insuline pendant plus de 3 ans. Une période de prise de greffe plus courte dans la chambre antérieure de l'œil peut favoriser une meilleure survie des îlots transplantés et conduire à une amélioration de la fonction du greffon à long terme et à la durée de l'insulino-indépendance après la transplantation, ce qui pourrait entraîner une réduction des complications secondaires du DT1. À l'heure actuelle, l'immunosuppression systémique est nécessaire dans tous les types de transplantations allogéniques d'organes ou de cellules. En raison des effets secondaires et des risques bien connus associés à ce médicament, les avantages de la procédure doivent l'emporter sur les risques. Le bénéfice du traitement proposé est inconnu et nous avons donc choisi des participants déjà traités par immunosuppression pour ne pas leur imposer ce fardeau supplémentaire.

Les complications ophtalmiques peuvent inclure : une pression intraoculaire élevée, une infection, un œdème cornéen, une inflammation sévère, une progression de la rétinopathie diabétique ou une néovascularisation du segment antérieur.

Seules les personnes ayant une VA réduite dans l'œil traité et une VA égale ou supérieure dans l'autre œil seront incluses. Des complications systémiques dues à l'intervention ne sont pas attendues. Néanmoins, les effets systémiques seront soigneusement surveillés, y compris une éventuelle immunisation contre les cellules du donneur.

L'étude pilote proposée se concentrera principalement sur la sécurité de la transplantation d'îlots vers l'ECA dans un groupe de participants étroitement sélectionnés. Cependant, si l'étude réussit, nous avons l'intention de traiter les participants avec une maladie moins grave et avec des critères d'inclusion systémiques plus larges. En fin de compte, la transplantation d'îlots vers l'ECA peut devenir une voie alternative pour la thérapie cellulaire et le suivi de la maladie dans le diabète traité à l'insuline.

Les îlots seront transplantés dans l'œil avec une vision réduite afin de minimiser les effets secondaires affectant votre vision. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la sécurité des îlots de transplantation dans l'œil et des examens oculaires réguliers seront effectués tout au long de l'étude pour identifier tout risque post-chirurgical potentiel potentiel causé par les îlots transplantés, pouvant inclure une augmentation de la pression dans l'œil. , infection, gonflement de la cornée, inflammation grave, progression d'une rétinopathie diabétique préexistante ou formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans l'œil. Pour prévenir ces complications, des gouttes ophtalmiques et des antibiotiques seront administrés. Si nécessaire, une injection de stéroïdes peut être administrée pour résoudre tout problème et, si nécessaire, les îlots transplantés seront retirés.

JUSTIFICATION DU CHOIX DE LA POPULATION D'ETUDE

Six personnes atteintes de DT1 avec une vision réduite dans un ou les deux yeux en raison du diabète ou d'autres complications seront incluses dans l'étude. Au sein de cette population, nous prévoyons d'identifier les participants dont l'intégrité du segment antérieur est préservée, ce qui réduit le risque de complications liées au traitement. Le choix des participants au DT1 facilite l'évaluation des changements dans les niveaux de peptide C et d'insuline. Les îlots peuvent être enlevés chirurgicalement si des complications non contrôlées ne peuvent pas être gérées de manière non chirurgicale.

HYPOTHÈSE

Dans cette étude, nous visons à démontrer l'innocuité et la faisabilité de la transplantation de cellules d'îlots pancréatiques dans l'œil humain. De plus, son efficacité à restaurer/améliorer le contrôle glycémique doit être démontrée.