Transplantace pankreatických ostrůvků do přední komory oka (EYELETS)

Diabetes 1. typu (T1D) je způsoben destrukcí buněk pankreatických ostrůvků prostřednictvím autoimunitního útoku proti beta buňkám produkujícím inzulín v endokrinní slinivce břišní. To zase zhoršuje kontrolu glukózy, což způsobuje multiorgánové selhání, morbiditu a mortalitu, což je také spojeno s vysokými ekonomickými náklady. Zatímco přísná kontrola glukózy pomocí inzulinové substituční terapie je standardem péče, dosažení řízené glukózové homeostázy zůstává hlavním problémem. Náhrada beta buněk produkujících inzulín prostřednictvím transplantace pankreatických ostrůvků se ukázala jako slibná terapie T1D. Doposud byly v rámci probíhajících klinických studií po celém světě provedeny stovky transplantací ostrůvků. Transplantace ostrůvků je na pokraji získání schválení FDA jako standardní terapie u T1D. Zatímco probíhající klinické studie se zaměřily na transplantaci ostrůvků do systému jaterních portálů, hledání alternativních míst pro transplantaci ostrůvků zůstává prioritou pro financující agentury a aktivní oblastí výzkumu. Studie zkoumaly transplantaci ostrůvků do různých míst. Jedním z míst zájmu je přední komora oka (ACE).

Důležité je, že tyto studie ukázaly několik výhod, které nabízí transplantace ostrůvků do přední komory oka ve srovnání s jinými místy, mezi něž patří:

• Lokální/topická imunosuprese a intervence jsou potenciálně proveditelné.
• Žádná IBMIR (Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction), jako když jsou ostrůvky injikovány do portální žíly s velkou ztrátou ostrůvků.
• Dobré přežití transplantovaných ostrůvků díky omezené době anoxie (ke zlepšení glykemické kontroly je potřeba méně ostrůvků ve srovnání s jinými místy transplantace ostrůvků (tj. játra)).
• Neinvazivní monitorování/posouzení roubovaných ostrůvků s potenciálním buněčným rozlišením.
• Nitrooční ostrůvky mohou fungovat jako „reportéry“ nativních ostrůvků nebo ostrůvků transplantovaných jinde.
• Jednodušší chirurgický postup ve srovnání s jinými místy transplantace ostrůvků (tj. játra).

Přístup k ACE je bezpečný postup, který oční chirurgové běžně používají při operaci předního segmentu (např. operace šedého zákalu) a extrakce nitrooční tekutiny pro diagnostické účely. Důležité je, že ACE má jedinečné imunologické vlastnosti, které regulují imunitní systém takovým způsobem, že alogenní tkáň umístěná v tomto kompartmentu může být chráněna před imunitní rejekcí a to koreluje s vytvořením systémové imunitní tolerance prostřednictvím imunitní odchylky spojené s přední komorou (ACAID). (Niederkorn a Streilein, 1982; Streilein a Niederkorn, 1985). Potenciál navození systémové imunitní tolerance a eliminace závažných vedlejších účinků spojených se systémovou imunosupresí prostřednictvím lokální/topické aplikace léku tedy dále zdůrazňuje význam a klinickou relevanci tohoto přístupu. Navíc to zavádí možnost transplantace dalších ostrůvků jinam v těle bez rizika odmítnutí. Důležité je, že nedávno se ukázalo, že ostrůvkové štěpy v ACE také slouží jako „reportéry“ stavu pankreatických ostrůvků (Ilegems et al., 2013). To v podstatě ukazuje, že ostrůvky v ACE jsou spolehlivými, snadno dostupnými reportéry pro celkové zdraví a funkci ostrůvků během intervenčních režimů zaměřených na regulaci různých aspektů pankreatických ostrůvků.

ZÁSAH A INDIKACE

Máme v úmyslu transplantovat šest účastníků T1D se sníženým zrakem na jednom nebo obou očích kvůli cukrovce nebo jiným komplikacím. Transplantace alogenních lidských pankreatických ostrůvků bude provedena do přední komory jediného oka s nejnižší zrakovou ostrostí (viz kritéria pro zařazení/vyloučení níže). Bude transplantováno až 40 000 IEQ ostrůvků v maximálním objemu 350 µl.

ODŮVODNĚNÍ ZAMĚŘENÉHO ZÁSAHU

U zamýšlené intervence se očekává zlepšení glykemické kontroly, měřeno změnou hladin C-peptidu, inzulínu, proinzulinu a glukózy během MMTT, změnou požadavků na inzulín, změnou hladin HbA1c a hladin glukózy nalačno oproti výchozí hodnotě, změnou celkového počtu hypoglykemických příhod, změna povědomí o hypoglykémii, změna kolísání glykémie po transplantaci 90., 180. a 365. den po operaci.

RIZIKA / VÝHODY

Úspěšná transplantace ostrůvků snižuje u lidí s T1D riziko život ohrožující hypoglykémie a psychosociálně oslabující glykemické lability. Zatímco dlouhodobá trvanlivost těchto odpovědí je v současnosti nejistá, přetrvávají tak dlouho, dokud je zachována určitá funkce štěpu, a to navzdory případnému návratu k inzulínové terapii u většiny příjemců transplantovaných ostrůvků v klinických studiích transplantace ostrůvků na jiných místech. Tato částečná funkce, jak ukazuje pokračující produkce c-peptidu, může být po 5 letech přítomna až u 80 % příjemců. Vzhledem k našim předběžným studiím se však „okrajová“ hmota ostrůvků v přední komoře oka může ukázat jako lepší při přenášení lepší funkce. Nicméně, pokud je zachována funkce štěpu, strach z hypoglykémie a úzkost jsou po transplantaci ostrůvků výrazně nižší. Účastníci T1D s trvalou produkcí c-peptidu mají významně snížené riziko těžké hypoglykémie. Navíc, zatímco většina příjemců transplantátu pociťuje pouze dočasnou úlevu od exogenní inzulínové terapie, několik z nich si zachovalo funkci štěpu nezávislou na inzulínu déle než 3 roky. Kratší doba engraftmentu v přední komoře oka může podpořit lepší přežití transplantovaných ostrůvků a vést ke zlepšení dlouhodobé funkce štěpu a dále trvání nezávislosti na inzulínu po transplantaci, což potenciálně vede ke snížení sekundárních komplikací T1D. V současnosti je systémová imunosuprese potřebná u všech typů alogenních transplantací orgánů nebo buněk. Vzhledem k dobře známým vedlejším účinkům a rizikům spojeným s tímto lékem musí přínos z postupu převážit rizika. Přínos z navrhované léčby není znám, a proto jsme vybrali účastníky, kteří jsou již léčeni imunosupresí, abychom na ně nekladli tuto další zátěž.

Oftalmologické komplikace mohou zahrnovat: zvýšený nitrooční tlak, infekci, edém rohovky, těžký zánět, progresi diabetické retinopatie nebo neovaskularizaci předního segmentu.

Budou zahrnuti pouze lidé se sníženou ZO v léčeném oku a stejnou nebo lepší ZO v druhém oku. Systémové komplikace v důsledku intervence se neočekávají. Nicméně systémové účinky budou pečlivě monitorovány včetně možné imunizace proti dárcovským buňkám.

Navrhovaná pilotní studie se zaměří především na bezpečnost transplantace ostrůvků do ACE u úzce vybrané skupiny účastníků. Pokud však bude studie úspěšná, máme v úmyslu léčit účastníky s méně závažným onemocněním a s širšími kritérii systémového zařazení. Transplantace ostrůvků do ACE se nakonec může stát alternativní cestou buněčné terapie a monitorování onemocnění u diabetu léčeného inzulínem.

Ostrůvky budou transplantovány do oka se sníženým viděním, aby se minimalizovaly jakékoli vedlejší účinky ovlivňující váš zrak. Primárním cílem studie je vyhodnotit bezpečnost transplantovaných ostrůvků v oku a během studie budou prováděna pravidelná oční vyšetření, aby se identifikovala jakákoli potenciální potenciální pooperační rizika způsobená transplantovanými ostrůvky, která mohou zahrnovat zvýšený tlak v oku infekce, otok rohovky, závažný zánět, progrese již existující diabetické retinopatie nebo tvorba nových krevních cév v oku. Aby se předešlo těmto komplikacím, budou podávány oční kapky a antibiotika. V případě potřeby lze podat steroidní injekci, která pomůže s jakýmikoli problémy, a v případě potřeby budou transplantované ostrůvky odstraněny.

ZDŮVODNĚNÍ VÝBĚRU STUDIJNÍ POPULACE

Do studie bude zahrnuto šest lidí s T1D se sníženým viděním jednoho nebo obou očí v důsledku cukrovky nebo jiných komplikací. V této populaci očekáváme identifikaci účastníků se zachovanou integritou předního segmentu, což zase snižuje riziko komplikací souvisejících s léčbou. Výběr účastníků T1D usnadňuje hodnocení změny hladin C-peptidu a inzulínu. Ostrůvky mohou být chirurgicky odstraněny, pokud nekontrolované komplikace nelze zvládnout nechirurgicky.

HYPOTÉZA

V této studii se snažíme prokázat bezpečnost a proveditelnost transplantace buněk pankreatických ostrůvků v lidském oku. Také by měla být prokázána jeho účinnost při obnově/zlepšení kontroly glykémie.