前眼房への膵島移植 (EYELETS)

1 型糖尿病 (T1D) は、内分泌膵臓のインスリン産生ベータ細胞に対する自己免疫攻撃による膵島細胞の破壊によって引き起こされます。 これにより、グルコース制御が損なわれ、多臓器不全、罹患率、および死亡率が高くなり、経済的コストも高くなります。 インスリン補充療法による厳密な血糖コントロールは標準治療ですが、制御されたグルコース恒常性を達成することは依然として大きな課題です。 膵島移植によるインスリン産生ベータ細胞の置換は、T1D の有望な治療法として浮上しています。 これまでのところ、世界中で進行中の臨床試験で数百の膵島移植が行われています。 膵島移植は、T1D の標準治療として FDA の承認を取得する寸前です。 進行中の臨床試験は、肝門脈系への膵島移植に焦点を当てていますが、代わりの膵島移植部位の探索は、資金提供機関の優先事項であり、活発な研究分野です。 研究では、さまざまな場所への膵島移植が検討されています。 関心のある 1 つの場所は、眼 (ACE) の前房です。

重要なことに、これらの研究は、他の部位と比較して前眼房への膵島移植によって提供されるいくつかの利点を示しています。

• 局所/局所免疫抑制および介入が可能である可能性があります。
• 膵島が門脈に注入され、膵島が大幅に失われた場合のように、IBMIR (即時血液媒介性炎症反応) はありません。
• 無酸素時間が限られているため、移植された膵島の良好な生存率 (他の膵島移植部位 (すなわち、肝臓) と比較して、血糖コントロールを改善するために必要な膵島が少ない)。
• 移植された膵島の非侵襲的モニタリング/評価で、潜在的な細胞解像度が得られます。
• 眼内島は、天然の島または他の場所に移植された島の「レポーター」として機能する可能性があります。
• 他の膵島移植部位 (すなわち、肝臓) と比較して、より単純な外科的処置。

ACE へのアクセスは、眼科外科医が前眼部手術で日常的に使用する安全な手順です (例: 白内障手術）および診断目的での眼内液の抽出。 重要なことに、ACE には独自の免疫学的特性があり、このコンパートメントに配置された同種異系組織が免疫拒絶から保護されるように免疫系を調節します。これは、前房関連免疫偏差 (ACAID) による全身性免疫寛容の生成と相関します。 (Niederkorn と Streilein、1982; Streilein と Niederkorn、1985)。 したがって、全身性免疫寛容を誘導し、全身性免疫抑制に関連する重度の副作用を局所/局所的な薬物適用によって排除する可能性は、このアプローチの重要性と臨床的関連性をさらに強調しています. さらに、これにより、拒絶反応のリスクなしに、体内の他の場所に追加の膵島を移植する可能性がもたらされます。 重要なことに、最近、ACE の島移植片が膵島の状態の「レポーター」としても機能することが示されました (Ilegems et al., 2013)。 これは本質的に、膵島のさまざまな側面を調節することを目的とした介入レジメン中に、ACE の島が信頼性が高く、簡単にアクセスできるレポーターであり、全体的な健康と島の機能であることを示しています。

介入と指示

糖尿病やその他の合併症により片目または両目の視力が低下した6人のT1D参加者を移植する予定です。 同種膵臓ヒト膵島の移植は、視力が最も悪い片眼の前房に行う（以下の包含／除外基準を参照）。 最大容量 350µl で最大 40,000 IEQ の膵島が移植されます。

意図した介入の理論的根拠

MMTT 中の C-ペプチド、インスリン、プロインスリン、およびグルコースレベルの変化、インスリン必要量の変化、ベースラインからの HbA1c レベルおよび空腹時グルコースの変化、合計数値の変化で測定されるように、意図した介入により血糖コントロールの改善が期待されます。低血糖イベントの発生、低血糖意識の変化、術後 90 日目、180 日目、365 日目の移植後の血糖変動の変化。

リスク/利点

膵島移植の成功は、生命を脅かす低血糖症および心理社会的に衰弱させる血糖不安定の 1 型糖尿病患者のリスクを軽減します。 これらの応答の長期的な持続性は現時点では不明ですが、他の部位での膵島移植の臨床試験で膵島移植レシピエントの大多数が最終的にインスリン療法に戻ったにもかかわらず、ある程度の移植機能が維持される限り持続します。 この部分的な機能は、継続的な c-ペプチド産生によって示されるように、5 年後にレシピエントの 80% もの数に存在する可能性があります。 しかし、私たちの予備研究を考えると、目の前房の「周辺」島塊は、より良い機能を伝えるのに優れていることが証明されるかもしれません. それにもかかわらず、移植機能が維持されている限り、膵島移植後の低血糖の恐れと不安は大幅に低下します。 実際、c-ペプチド産生が持続する T1D 参加者は、重度の低血糖のリスクが大幅に低下します。 さらに、ほとんどの移植レシピエントは、外因性インスリン療法からの一時的な猶予しか経験しませんが、3 年以上インスリンに依存しない移植片機能を維持している人は少数です。 眼の前房の生着期間が短いと、移植された膵島の生存率が向上し、移植後の長期的な移植機能が改善され、さらに移植後のインスリン非依存期間が延長され、T1D の二次合併症の減少につながる可能性があります。 現在、全身の免疫抑制は、すべてのタイプの同種臓器または細胞移植で必要とされています。 この薬に伴うよく知られた副作用とリスクのため、この処置による利益はリスクを上回らなければなりません. 提案された治療法による利益は不明であるため、この追加の負担をかけないように、すでに免疫抑制で治療されている参加者を選択しました.

眼の合併症には、眼圧の上昇、感染症、角膜浮腫、重度の炎症、糖尿病性網膜症の進行、または前眼部血管新生が含まれる場合があります。

治療した眼のVAが減少し、他の眼のVAが同等またはそれ以上の人のみが含まれます。 介入による全身合併症は予想されません。 それにもかかわらず、ドナー細胞に対する免疫の可能性を含め、全身への影響を注意深く監視します。

提案されたパイロット研究は、主に、狭く選択された参加者グループにおける ACE への膵島移植の安全性に焦点を当てます。 ただし、研究が成功した場合は、参加者を重症度が低く、より広い全身的包含基準で治療する予定です。 最終的に、ACE への膵島移植は、インスリン治療糖尿病における細胞療法と疾患モニタリングの代替ルートになる可能性があります。

膵島は、視力に影響を与える副作用を最小限に抑えるために、視力が低下した目に移植されます。 この研究の主な目的は、眼の移植膵島の安全性を評価することであり、眼圧の上昇を含む可能性のある移植膵島によって引き起こされる潜在的な潜在的な術後リスクを特定するために、研究全体を通して定期的な眼科検査が実施されます。 、感染症、角膜の腫れ、重度の炎症、既存の糖尿病性網膜症の進行、または目の新しい血管の形成. これらの合併症を防ぐために、点眼薬と抗生物質が投与されます。 必要に応じてステロイド注射を投与して問題を解決し、必要に応じて移植された膵島を除去します。

研究集団の選択の正当化

糖尿病やその他の合併症により片目または両目の視力が低下した T1D 患者 6 人がこの研究に参加します。 この集団内で、前眼部の完全性が保持されている参加者を特定することを期待しています。これにより、治療関連の合併症のリスクが軽減されます。 T1D 参加者の選択は、C ペプチドとインスリン レベルの変化の評価を容易にします。 コントロールされていない合併症が非外科的に管理できない場合、膵島は外科的に除去されることがあります。

仮説

この研究では、人間の目で膵島細胞移植の安全性と実現可能性を実証することを目指しています。 また、血糖コントロールの回復/改善におけるその有効性を実証する必要があります。