Трансплантация островков поджелудочной железы в переднюю камеру глаза (EYELETS)

Диабет 1 типа (СД1) вызывается разрушением островковых клеток поджелудочной железы в результате аутоиммунной атаки на бета-клетки, продуцирующие инсулин, в эндокринной части поджелудочной железы. Это, в свою очередь, ухудшает контроль уровня глюкозы, вызывая полиорганную недостаточность, заболеваемость и смертность, что также связано с высокими экономическими затратами. В то время как строгий контроль уровня глюкозы с помощью заместительной инсулинотерапии является стандартом лечения, достижение контролируемого гомеостаза глюкозы остается серьезной проблемой. Замена бета-клеток, продуцирующих инсулин, трансплантацией островков поджелудочной железы стала перспективной терапией СД1. К настоящему времени в рамках продолжающихся клинических испытаний по всему миру были проведены сотни трансплантаций островковых клеток. Трансплантация островков находится на грани получения одобрения FDA в качестве стандартной терапии СД1. В то время как продолжающиеся клинические испытания были сосредоточены на трансплантации островков в портальную систему печени, поиск альтернативных мест трансплантации островков остается приоритетом для финансирующих агентств и активной областью исследований. Исследования изучали трансплантацию островков в разные места. Одним из интересных мест является передняя камера глаза (ACE).

Важно отметить, что эти исследования показали несколько преимуществ трансплантации островковых клеток в переднюю камеру глаза по сравнению с другими участками, в том числе:

• Местная/местная иммуносупрессия и вмешательство потенциально осуществимы.
• Нет IBMIR (мгновенная воспалительная реакция, опосредованная кровью), как при инъекции островков в воротную вену со значительной потерей островков.
• Хорошая выживаемость трансплантированных островков из-за ограниченного времени аноксии (для улучшения гликемического контроля требуется меньшее количество островков по сравнению с другими местами трансплантации островков (например, печенью)).
• Неинвазивный мониторинг/оценка трансплантированных островков с потенциальным клеточным разрешением.
• Внутриглазные островки могут функционировать как «репортеры» нативных островков или островков, трансплантированных в другое место.
• Более простая хирургическая процедура по сравнению с другими участками трансплантации островковых клеток (например, печенью).

Доступ к ACE — безопасная процедура, обычно используемая хирургами-офтальмологами для хирургии переднего сегмента (например, операции по удалению катаракты) и забор внутриглазной жидкости с диагностической целью. Важно отметить, что ACE обладает уникальными иммунологическими свойствами, которые регулируют иммунную систему таким образом, что аллогенная ткань, помещенная в этот компартмент, может быть защищена от иммунного отторжения, и это коррелирует с формированием системной иммунной толерантности через переднекамерное иммунное отклонение (ACAID). (Нидеркорн и Стрейлейн, 1982; Стрейлейн и Нидеркорн, 1985). Следовательно, возможность индуцирования системной иммунной толерантности и устранения тяжелых побочных эффектов, связанных с системной иммуносупрессией, посредством местного/местного применения препаратов еще больше подчеркивает значимость и клиническую значимость этого подхода. Более того, это дает возможность трансплантировать дополнительные островки в другие части тела без риска отторжения. Важно отметить, что недавно было показано, что островковые трансплантаты в ACE также служат «репортерами» для статуса панкреатических островков (Ilegems et al., 2013). Это, по существу, демонстрирует, что островки в ACE являются надежными, легкодоступными репортерами для общего состояния здоровья и функции островков во время режимов вмешательств, направленных на регулирование различных аспектов островков поджелудочной железы.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО И ПОКАЗАНИЯ

Мы намерены пересадить шесть участников СД1 со сниженным зрением на один или оба глаза из-за диабета или других осложнений. Трансплантация аллогенных островков поджелудочной железы человека будет выполнена в переднюю камеру одного глаза с наихудшей остротой зрения (см. критерии включения/исключения ниже). Будет трансплантировано до 40 000 IEQ островков в максимальном объеме 350 мкл.

ОБОСНОВАНИЕ ПРЕДПОЛАГАЕМОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

При предполагаемом вмешательстве ожидается улучшение гликемического контроля, измеряемое изменением уровней С-пептида, инсулина, проинсулина и глюкозы во время ММТТ, изменением потребности в инсулине, изменением уровней HbA1c и глюкозы натощак по сравнению с исходным уровнем, изменением общего количества гипогликемических событий, изменение осознания гипогликемии, изменение колебаний гликемии после трансплантации на 90, 180 и 365 день после операции.

РИСКИ/ПРЕИМУЩЕСТВА

Успешная трансплантация островковых клеток снижает риск опасной для жизни гипогликемии и психосоциально изнурительной гликемической лабильности у людей с СД1. Хотя долгосрочная устойчивость этих ответов в настоящее время неясна, они сохраняются до тех пор, пока сохраняется какая-то функция трансплантата, несмотря на возможное возвращение к инсулинотерапии у большинства реципиентов трансплантата островковых клеток в клинических испытаниях трансплантации островковых клеток в других местах. Эта частичная функция, о чем свидетельствует продолжающаяся продукция с-пептида, может присутствовать у 80% реципиентов через 5 лет. Однако, учитывая наши предварительные исследования, «краевая» островковая масса в передней камере глаза может оказаться более эффективной в передаче лучшей функции. Тем не менее, пока сохраняется функция трансплантата, страх перед гипогликемией и тревога после трансплантации островков значительно ниже. Действительно, у участников СД1 с постоянной выработкой с-пептида значительно снижен риск тяжелой гипогликемии. Кроме того, в то время как у большинства реципиентов трансплантата наблюдается лишь временная передышка от экзогенной инсулинотерапии, у некоторых сохраняется инсулиннезависимая функция трансплантата более 3 лет. Более короткий период приживления трансплантата в передней камере глаза может способствовать лучшей выживаемости трансплантированных островков и привести к улучшению долгосрочной функции трансплантата и увеличению продолжительности независимости от инсулина после трансплантации, что может привести к снижению вторичных осложнений СД1. В настоящее время системная иммуносупрессия необходима при всех видах аллогенных трансплантаций органов или клеток. Из-за хорошо известных побочных эффектов и рисков, связанных с этим лекарством, польза от процедуры должна перевешивать риски. Польза от предлагаемого лечения неизвестна, поэтому мы выбрали участников, которые уже получали иммуносупрессию, чтобы не возлагать на них эту дополнительную нагрузку.

Офтальмологические осложнения могут включать: повышенное внутриглазное давление, инфекцию, отек роговицы, тяжелое воспаление, прогрессирование диабетической ретинопатии или неоваскуляризацию переднего сегмента глаза.

Будут включены только люди со сниженной остротой зрения в пролеченном глазу и равной или лучшей остротой зрения в парном глазу. Системных осложнений в связи с вмешательством не ожидается. Тем не менее, системные эффекты будут тщательно контролироваться, включая возможную иммунизацию против донорских клеток.

Предлагаемое пилотное исследование будет в основном сосредоточено на безопасности трансплантации островков в ACE в узко выбранной группе участников. Однако, если исследование будет успешным, мы намерены лечить участников с менее тяжелым заболеванием и с более широкими системными критериями включения. В конечном счете, трансплантация островков в АПФ может стать альтернативным путем клеточной терапии и мониторинга заболевания при инсулинозависимом диабете.

Островки будут трансплантированы в глаз с ослабленным зрением, чтобы свести к минимуму любые побочные эффекты, влияющие на ваше зрение. Основной целью исследования является оценка безопасности пересаженных островков в глазах, и на протяжении всего исследования будут проводиться регулярные осмотры глаз для выявления любых потенциальных потенциальных послеоперационных рисков, вызванных пересаженными островками, которые могут включать повышенное внутриглазное давление. , инфекция, отек роговицы, сильное воспаление, прогрессирование ранее существовавшей диабетической ретинопатии или образование новых кровеносных сосудов в глазу. Для предотвращения этих осложнений будут назначены глазные капли и антибиотики. При необходимости может быть введена инъекция стероида, чтобы решить любые проблемы, и при необходимости пересаженные островки будут удалены.

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА КОНСУЛЬТАЦИИ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование будут включены шесть человек с СД1 со сниженным зрением на один или оба глаза из-за диабета или других осложнений. В этой популяции мы ожидаем выявить участников с сохраненной целостностью переднего сегмента, что, в свою очередь, снижает риск осложнений, связанных с лечением. Выбор участников с СД1 облегчает оценку изменения уровней С-пептида и инсулина. Островки могут быть удалены хирургическим путем, если неконтролируемые осложнения не могут быть устранены нехирургическим путем.

ГИПОТЕЗА

В этом исследовании мы стремимся продемонстрировать безопасность и осуществимость трансплантации островковых клеток поджелудочной железы в человеческий глаз. Кроме того, должна быть продемонстрирована его эффективность в восстановлении/улучшении гликемического контроля.