染色体不稳定性作为肺癌患者免疫治疗耐药性的替代生物标志物 (CINSBDRILCP)

靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICI）与抗CTLA4相比具有更高的缓解率和更低的副作用发生率，已被证明在多种不同恶性肿瘤中具有生存优势，已被批准作为二线或一线治疗越来越多的恶性肿瘤，包括肺癌。 Roberto Ferrara领导的回顾性分析结果显示，虽然ICI治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效明显，但不同患者的疗效和反应性存在显着差异。 因此，建立免疫治疗的预测性生物标志物是最大化治疗效果和研究耐药性的关键。 根据免疫治疗后的临床试验数据，主要分为三类：（1）最初有反应并持续有反应者（responders）； （2）一直没有反应者（初级抵抗）； （3）最初有反应但最终发展为疾病进展（继发性耐药）者。目前，PD-L1表达是免疫治疗最常见的生物标志物之一，PD-L1表达本身并不能准确预测免疫治疗反应，由于许多 PD-L1 较高的患者对临床治疗没有反应，而许多 PD-L1 较低的患者反应更好。 尽管Opdivo作为生物标志物用于NSCLC治疗的肿瘤突变负荷（TMB）与PD-L1相比能够更好地区分获益人群，但是，TMB作为生物标志物来判断ICI治疗耐药的应用标准也是由于其参与肿瘤免疫调节的具体机制有待进一步阐明，且使用NGS进行全外显子组测序分析的TMB检测成本较高，因此其研究受到限制。

作为实体瘤最突出和普遍的特征之一，染色体不稳定性（CIN）加速了抗癌药物耐药性的发展，往往导致治疗失败和疾病复发，这限制了当前大多数治疗的有效性。 先前的研究表明，CIN 通过提供更高水平的遗传多样性促进多药耐药性的出现，从而导致多药耐药性。 在 NSCLC 中，研究人员发现基因组加倍和持续动态 CIN 与瘤内异质性相关，并导致 CDNA 的平行进化，包括 CDK4、FOXA1 和 BCL11A。 值得注意的是，该研究发现了突变水平变化的一致性，表明肺癌中的 CIN 比其他突变过程更有可能选择驱动事件。 CIN使细胞进入几种不同的进化轨迹并适应治疗产生的选择压力，这是耐药性的基础。 基于此，CIN可能成为研究肺癌ICI耐药机制的更准确、更有效的生物标志物。 NGS技术在降低检测成本的同时可以获得更全面的基因组信息，使得CIN检测比通常用于评估患者CIN的FISH更加准确和实用。在我们之前的研究中。 其中，采用基于NGS的低覆盖度全基因组测序技术检测患者外周血ctDNA的CIN，并进行生物信息学分析以确定恶性（或复发）的风险以及肿瘤负荷和CIN的程度. 对肿瘤患者的辅助诊断、疗效监测、复发转移监测和预后评估具有重要的临床价值。

本研究提出，连续动态 CIN 与瘤内异质性有关，它驱动体细胞拷贝数改变 (SCNA) 的平行进化，并通过提供更高水平的肿瘤细胞遗传多样性促进耐药克隆的出现，从而导致接受 ICI 治疗的患者的耐药性。 研究者旨在持续监测肺癌患者二线治疗UCAD后血液中的动态CIN，建立新的分子免疫耐药性评价指标。 进一步，基于动态CIN的检测结果，分析患者治疗过程中肿瘤克隆的演变与ICI耐药的相关性。