Хромосомная нестабильность как суррогатный биомаркер лекарственной устойчивости при иммунотерапии больных раком легкого (CINSBDRILCP)

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), нацеленные на ось PD-1/PD-L1, имеют более высокую скорость ответа и более низкую частоту побочных эффектов по сравнению с анти-CTLA4, и было доказано, что они имеют преимущества в отношении выживаемости при многих различных злокачественных опухолях. одобрен в качестве терапии второй или первой линии для лечения растущего числа злокачественных новообразований, включая рак легких. Как показывают результаты ретроспективного анализа, проведенного Роберто Феррара, хотя эффективность лечения ИКИ очевидна при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), существуют значительные различия в эффективности и ответе на лечение у разных пациентов. Таким образом, установление прогностических биомаркеров для иммунотерапии является ключом к максимизации терапевтического эффекта и изучению лекарственной устойчивости. По данным клинических испытаний после иммунотерапии выделяют три основные группы: (1) те, кто отвечает первоначально и продолжает отвечать (респондеры); (2) те, кто никогда не реагировал (первичное сопротивление); (3) Те, кто первоначально отвечает, но в конечном итоге прогрессирует заболевание (вторичная резистентность). В настоящее время экспрессия PD-L1 является одним из наиболее распространенных биомаркеров для иммунотерапии, экспрессия PD-L1 сама по себе не позволяет точно предсказать ответ на иммунотерапию, из-за этого многие пациенты с более высоким PD-L1 не реагируют на клиническое лечение, а многие пациенты с более низким PD-L1 реагируют лучше. Хотя бремя опухолевых мутаций (TMB), используемое в качестве биомаркера для лечения НМРЛ с помощью Opdivo, может лучше дифференцировать людей, получающих пользу, по сравнению с PD-L1, тем не менее, TMB в качестве биомаркера для определения критериев для применения устойчивости к лечению ICI также является ограничен из-за его специфического механизма, участвующего в иммунной регуляции опухоли, и требует дальнейшего уточнения, а высокая стоимость обнаружения TMB с использованием NGS для анализа секвенирования всего экзома.

Являясь одним из наиболее заметных и распространенных признаков солидных опухолей, хромосомная нестабильность (CIN) ускоряет развитие устойчивости к противоопухолевым препаратам, что часто приводит к неэффективности лечения и рецидивам заболевания, что ограничивает эффективность большинства современных методов лечения. Предыдущие исследования показали, что CIN способствует возникновению множественной лекарственной устойчивости, обеспечивая более высокий уровень генетического разнообразия, что приводит к множественной лекарственной устойчивости. Исследователи обнаружили, что при НМРЛ удвоение генома и устойчивая динамическая CIN были связаны с внутриопухолевой гетерогенностью и привели к параллельной эволюции кДНК, включая CDK4, FOXA1 и BCL11A. Стоит отметить, что исследование обнаружило постоянство в изменении уровней мутаций, что указывает на то, что CIN при раке легкого с большей вероятностью выбирает движущие события, чем другие мутационные процессы. CIN позволяет клеткам вступать в несколько различных эволюционных траекторий и адаптироваться к селективному давлению, создаваемому лечением, которое является основой лекарственной устойчивости. Исходя из вышеизложенного, ЦИН может стать более точным и эффективным биомаркером для изучения механизма лекарственной устойчивости ИКИ при раке легкого. Технология NGS может получить более полную геномную информацию при снижении затрат на обнаружение, что делает обнаружение CIN более точным и практичным, чем FISH, обычно используемый для оценки CIN у пациентов. В качестве нового метода обнаружения, основанного на технологии NGS, было разработано сверхчувствительное обнаружение хромосомной анеуплоидии (UCAD). в нашем предыдущем исследовании. В котором была применена технология полногеномного секвенирования с низким охватом на основе NGS для выявления CIN цДНК в периферической крови пациентов, а также был проведен биоинформатический анализ для определения риска малигнизации (или рецидива), степени опухолевой нагрузки и CIN. . Он имеет важное клиническое значение при вспомогательной диагностике, мониторинге терапевтического эффекта, мониторинге рецидивов и метастазов, а также для оценки прогноза пациентов с опухолями.

Это исследование предполагает, что непрерывная динамическая CIN связана с внутриопухолевой гетерогенностью, которая стимулирует параллельную эволюцию соматических изменений числа копий (SCNA) и способствует появлению клонов, устойчивых к лекарствам, обеспечивая более высокий уровень генетического разнообразия опухолевых клеток, что приводит к лекарственная устойчивость у пациентов, получавших ИКИ. Исследователи стремились постоянно контролировать динамическую CIN в крови пациентов с раком легкого после лечения второй линии UCAD, чтобы установить новый индекс оценки молекулярной иммунной резистентности. Далее была проанализирована корреляция между эволюцией клонирования опухоли и резистентностью к ИКИ у пациентов во время лечения на основании результатов выявления динамической ЦИН.