A kromoszómális instabilitás, mint a gyógyszerrezisztencia helyettesítő biomarkere a tüdőrákos betegek immunterápiájában (CINSBDRILCP)

A PD-1/PD-L1 tengelyre célzott immunellenőrzési pont inhibitorok (ICI) magasabb válaszarányt és kisebb mellékhatások előfordulását mutatják az anti-CTLA4-hez képest, és bebizonyosodott, hogy számos különböző rosszindulatú daganat esetén túlélési előnyökkel járnak. második vonalbeli vagy elsővonalbeli kezelésként jóváhagyták egyre több rosszindulatú daganat, köztük a tüdőrák kezelésére. A Roberto Ferrara által vezetett retrospektív elemzés eredményei szerint bár az ICI-kezelés hatékonysága nyilvánvaló a nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC), jelentős különbségek vannak a különböző betegek hatékonyságában és válaszkészségében. Ezért a prediktív biomarkerek létrehozása az immunterápia számára a kulcsa a terápiás hatás maximalizálásának és a gyógyszerrezisztencia tanulmányozásának. Az immunterápia utáni klinikai vizsgálatok adatai szerint három fő csoportot különböztetnek meg: (1) azok, akik kezdetben reagálnak és továbbra is reagálnak (reszponderek); (2) akik soha nem válaszoltak (elsődleges ellenállás); (3) Azok, akik kezdetben reagálnak, de végül a betegség progressziójába (másodlagos rezisztencia) fejlődik ki. Jelenleg a PD-L1 expresszió az egyik leggyakoribb immunterápia biomarkere, maga a PD-L1 expresszió nem jósolja meg pontosan az immunterápiás választ, emiatt a sok magasabb PD-L1-vel rendelkező beteg nem reagál a klinikai kezelésre, és sok alacsonyabb PD-L1-értékkel rendelkező beteg jobban reagál. Bár az Opdivo által az NSCLC kezelésében biomarkerként használt tumormutációs teher (TMB ) jobban megkülönböztetheti azokat az embereket, akiknek előnye származik a PD-L1-hez képest, azonban a TMB mint biomarker az ICI-kezelésrezisztencia alkalmazási kritériumainak meghatározásához is. korlátozott, mivel a tumor immunszabályozásában szerepet játszó specifikus mechanizmusa további tisztázásra szorul, és a teljes exome szekvenálási analízishez NGS-t használó TMB kimutatásának magas költsége.

A szolid tumorok egyik legszembetűnőbb és legáltalánosabb jellemzője, hogy a kromoszóma instabilitás (CIN) felgyorsítja a rákellenes gyógyszerrezisztencia kialakulását, ami gyakran a kezelés sikertelenségéhez és a betegség kiújulásához vezet, ami korlátozza a legtöbb jelenlegi kezelés hatékonyságát. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a CIN elősegíti a multidrog rezisztencia kialakulását azáltal, hogy magasabb szintű genetikai diverzitást biztosít, ami multidrog rezisztenciához vezet. Az NSCLC-ben a kutatók azt találták, hogy a genomiális megkettőződés és a tartós dinamikus CIN intratumorális heterogenitással járt, és a CDNS-ek, köztük a CDK4, FOXA1 és BCL11A párhuzamos fejlődéséhez vezetett. Érdemes megjegyezni, hogy a tanulmány következetességet talált a mutációs szintek változásában, ami azt jelzi, hogy a tüdőrákban a CIN nagyobb valószínűséggel választja ki a vezető eseményeket, mint más mutációs folyamatok. A CIN lehetővé teszi a sejtek számára, hogy többféle evolúciós pályára lépjenek, és alkalmazkodjanak a kezelés által generált szelektív nyomáshoz, ami a gyógyszerrezisztencia alapja. A fentiek alapján a CIN pontosabb és hatékonyabb biomarkerré válhat az ICI gyógyszerrezisztencia mechanizmusának vizsgálatához tüdőrákban. Az NGS technológia átfogóbb genomikai információt nyerhet, miközben kimutatja a költségcsökkentést, így a CIN kimutatása pontosabb és praktikusabb, mint a FISH, amelyet általában a betegek CIN-értékelésére használnak. Az NGS technológián alapuló új kimutatási módszerként az ultraérzékeny kromoszómális aneuploidia detektálást (UCAD) fejlesztették ki. korábbi tanulmányunkban. Amelyben alacsony lefedettségű, NGS-en alapuló teljes genom szekvenálási technológiát alkalmaztak a ctDNS CIN kimutatására a betegek perifériás vérében, és bioinformatikai elemzést végeztek a rosszindulatú daganatok (vagy kiújulás) kockázatának, valamint a tumorterhelés mértékének és a CIN-nek a meghatározására. . Fontos klinikai értékkel bír a daganatos betegek kisegítő diagnosztikájában, terápiás hatás monitorozásában, recidíva és áttétek monitorozásában és prognózisában.

Ez a tanulmány azt javasolja, hogy a folyamatos dinamikus CIN összefüggésben áll a tumoron belüli heterogenitással, ami a szomatikus kópiaszám-változások (SCNA-k) párhuzamos fejlődését hajtja végre, és elősegíti a gyógyszerrezisztens klónok kialakulását a tumorsejtek magasabb szintű genetikai diverzitásának biztosításával, ami gyógyszerrezisztencia ICI-vel kezelt betegeknél. A kutatók célja a dinamikus CIN folyamatos monitorozása volt a tüdőrákos betegek vérében a második vonalbeli UCAD-kezelést követően, hogy új molekuláris immunrezisztencia-értékelési indexet állapítsanak meg. Ezen túlmenően a dinamikus CIN kimutatási eredményei alapján elemeztük a korrelációt a tumorklónozás alakulása és a betegek ICI-rezisztenciája között a kezelés során.