Kromosomal instabilitet som en surrogatbiomarkör för läkemedelsresistens i immunterapi för lungcancerpatienter (CINSBDRILCP)

Immunkontrollpunktshämmare (ICI) riktade mot PD-1/PD-L1-axeln har en högre svarsfrekvens och lägre förekomst av biverkningar jämfört med anti-CTLA4, och har visat sig ha överlevnadsfördelar i många olika maligna tumörer, vilket har varit godkänd som andra linjens eller första linjens behandling för ett växande antal maligniteter, inklusive lungcancer. Som resultat av retrospektiv analys ledd av Roberto Ferrara, även om effekten av ICI-behandling är uppenbar vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC), finns det signifikanta skillnader i effekt och lyhördhet hos olika patienter. Att etablera prediktiva biomarkörer för immunterapi är därför nyckeln till att maximera den terapeutiska effekten och studera läkemedelsresistens. Enligt data från kliniska prövningar efter immunterapi finns det tre huvudgrupper: (1) de som svarar initialt och fortsätter att svara (responders); (2) de som aldrig har svarat (primärt motstånd); (3) De som initialt svarar men så småningom utvecklas till sjukdomsprogression (sekundär resistens). För närvarande är PD-L1-uttryck en av de vanligaste biomarkörerna för immunterapi, PD-L1-uttryck i sig förutsäger inte immunterapisvaret exakt, på grund av att många patienter med högre PD-L1 svarar inte på klinisk behandling, och många patienter med lägre PD-L1 svarar bättre. Även om tumörmutationsbörda (TMB) som används som en biomarkör för behandling av NSCLC av Opdivo bättre skulle kunna skilja de personer som gynnas jämfört med PD-L1, men TMB som en biomarkör för att fastställa kriterierna för tillämpningen av ICI-behandlingsresistens är också begränsad på grund av dess specifika mekanism involverad i tumörimmunreglering måste förtydligas ytterligare och höga kostnader för TMB-detektion med hjälp av NGS för hel exomsekvensanalys.

Som en av de mest framträdande och vanliga egenskaperna hos solida tumörer, accelererar kromosomal instabilitet (CIN) utvecklingen av läkemedelsresistens mot cancer, vilket ofta leder till behandlingsmisslyckande och återkommande sjukdomar, vilket begränsar effektiviteten av de flesta aktuella behandlingar. Tidigare studier har visat att CIN främjar uppkomsten av multidrogresistens genom att tillhandahålla högre nivåer av genetisk mångfald, vilket leder till multidrogresistens. I NSCLC fann forskarna att genomisk fördubbling och ihållande dynamisk CIN var associerade med intratumoral heterogenitet och ledde till parallell utveckling av CDNA, inklusive CDK4, FOXA1 och BCL11A. Det är värt att notera att studien fann konsekvens i variationen av mutationsnivåer, vilket indikerar att CIN i lungcancer är mer benägna att välja drivande händelser än andra mutationsprocesser. CIN gör det möjligt för celler att gå in i flera olika evolutionära banor och anpassa sig till det selektiva trycket som genereras av behandlingen, vilket är grunden för läkemedelsresistens. Baserat på ovanstående kan CIN bli en mer exakt och effektiv biomarkör för studiet av läkemedelsresistensmekanismen för ICI vid lungcancer. NGS-teknologi kan erhålla mer omfattande genomisk information samtidigt som kostnadsreduktion upptäcks, vilket gör CIN-detektion mer exakt och praktisk än FISH som vanligtvis används för att utvärdera CIN hos patienter. Som en ny detektionsmetod baserad på NGS-teknologi har Ultrasensitive Chromosomal Aneuploidy Detection (UCAD) utvecklats i vår tidigare studie. I vilken lågtäckande helgenomsekvenseringsteknologi baserad på NGS antogs för att detektera CIN av ctDNA i patienternas perifera blod, och bioinformatikanalys utfördes för att fastställa risken för malignitet (eller återfall) och omfattningen av tumörbördan och CIN . Det har ett viktigt kliniskt värde vid hjälpdiagnostik, terapeutisk effektövervakning, återfalls- och metastasövervakning och prognosutvärdering av tumörpatienter.

Denna studie föreslår att kontinuerlig dynamisk CIN är relaterad till intratumörheterogenitet, vilket driver parallell utveckling av somatiska kopia-nummerändringar (SCNAs) och främjar uppkomsten av läkemedelsresistenta kloner genom att tillhandahålla en högre nivå av genetisk mångfald av tumörceller, vilket leder till läkemedelsresistens hos patienter som behandlas med ICI. Utredarna syftade till att kontinuerligt övervaka dynamiskt CIN i blodet hos patienter med lungcancer efter andrahandsbehandling med UCAD för att etablera ett nytt utvärderingsindex för molekylärt immunresistens. Vidare analyserades korrelationen mellan utvecklingen av tumörkloning och ICI-resistens hos patienter under behandling baserat på detekteringsresultaten av dynamiskt CIN.