Instabilità cromosomica come biomarcatore surrogato della resistenza ai farmaci nell'immunoterapia per i pazienti affetti da carcinoma polmonare (CINSBDRILCP)

Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) mirati all'asse PD-1/PD-L1 hanno un tasso di risposta più elevato e una minore incidenza di effetti collaterali rispetto all'anti-CTLA4 e hanno dimostrato di avere vantaggi di sopravvivenza in molti diversi tumori maligni, che è stato approvato come trattamento di seconda o prima linea per un numero crescente di tumori maligni, incluso il cancro ai polmoni. Come risultato dell'analisi retrospettiva condotta da Roberto Ferrara, sebbene l'efficacia del trattamento con ICI sia ovvia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), vi sono differenze significative nell'efficacia e nella risposta nei diversi pazienti. Pertanto, stabilire biomarcatori predittivi per l'immunoterapia è la chiave per massimizzare l'effetto terapeutico e studiare la resistenza ai farmaci. Secondo i dati degli studi clinici dopo l'immunoterapia, ci sono tre gruppi principali: (1) quelli che rispondono inizialmente e continuano a rispondere (responder); (2) coloro che non hanno mai risposto (resistenza primaria); (3) Coloro che inizialmente rispondono ma alla fine si sviluppano nella progressione della malattia (resistenza secondaria). Attualmente, l'espressione di PD-L1 è uno dei biomarcatori più comuni per l'immunoterapia, l'espressione di PD-L1 stessa non prevede con precisione la risposta all'immunoterapia, poiché il molti pazienti con PD-L1 più elevato non rispondono al trattamento clinico e molti pazienti con PD-L1 più basso rispondono meglio. Sebbene il carico di mutazione tumorale (TMB) utilizzato come biomarcatore per il trattamento del NSCLC da Opdivo possa differenziare meglio le persone che ne traggono beneficio rispetto a PD-L1, tuttavia, TMB come biomarcatore per determinare i criteri per l'applicazione della resistenza al trattamento ICI è anche limitato a causa del suo meccanismo specifico coinvolto nella regolazione immunitaria del tumore deve essere ulteriormente chiarito e l'elevato costo del rilevamento del TMB utilizzando NGS per l'analisi del sequenziamento dell'intero esoma.

Come una delle caratteristiche più importanti e comuni dei tumori solidi, l'instabilità cromosomica (CIN) accelera lo sviluppo della resistenza ai farmaci antitumorali, portando spesso al fallimento del trattamento e alla recidiva della malattia, che limita l'efficacia della maggior parte dei trattamenti attuali. Precedenti studi hanno dimostrato che la CIN promuove l'emergere della multiresistenza ai farmaci fornendo livelli più elevati di diversità genetica, portando alla multiresistenza ai farmaci. Nel NSCLC, i ricercatori hanno scoperto che il raddoppio genomico e il CIN dinamico sostenuto erano associati all'eterogeneità intratumorale e portavano all'evoluzione parallela dei CDNA, inclusi CDK4, FOXA1 e BCL11A. Vale la pena notare che lo studio ha trovato coerenza nella variazione dei livelli di mutazione, indicando che la CIN nel cancro del polmone ha maggiori probabilità di selezionare eventi guida rispetto ad altri processi di mutazione. La CIN consente alle cellule di entrare in diverse traiettorie evolutive e di adattarsi alla pressione selettiva generata dal trattamento, che è alla base della resistenza ai farmaci. Sulla base di quanto sopra, CIN può diventare un biomarcatore più accurato ed efficace per lo studio del meccanismo di resistenza ai farmaci dell'ICI nel cancro del polmone. La tecnologia NGS può ottenere informazioni genomiche più complete rilevando la riduzione dei costi, rendendo il rilevamento CIN più accurato e pratico rispetto alla FISH utilizzata comunemente per valutare CIN nei pazienti. nel nostro studio precedente. In cui è stata adottata la tecnologia di sequenziamento dell'intero genoma a bassa copertura basata su NGS per rilevare il CIN del ctDNA nel sangue periferico dei pazienti ed è stata eseguita un'analisi bioinformatica per determinare il rischio di malignità (o recidiva) e l'estensione del carico tumorale e CIN . Ha un importante valore clinico nella diagnosi ausiliaria, nel monitoraggio degli effetti terapeutici, nel monitoraggio delle recidive e delle metastasi e nella valutazione della prognosi dei pazienti con tumore.

Questo studio propone che il CIN dinamico continuo sia correlato all'eterogeneità intratumorale, che guida l'evoluzione parallela delle alterazioni del numero di copie somatiche (SCNA) e promuove l'emergere di cloni resistenti ai farmaci fornendo un livello più elevato di diversità genetica delle cellule tumorali, portando così a farmacoresistenza nei pazienti trattati con ICI. I ricercatori miravano a monitorare continuamente la CIN dinamica nel sangue dei pazienti con carcinoma polmonare dopo il trattamento di seconda linea con UCAD per stabilire un nuovo indice di valutazione della resistenza immunitaria molecolare. Inoltre, la correlazione tra l'evoluzione della clonazione tumorale e la resistenza all'ICI nei pazienti durante il trattamento è stata analizzata sulla base dei risultati del rilevamento del CIN dinamico.