Kromosomal ustabilitet som en surrogat-biomarkør for lægemiddelresistens i immunterapi til lungekræftpatienter (CINSBDRILCP)

Immune checkpoint-hæmmere (ICI) målrettet mod PD-1/PD-L1-aksen har en højere responsrate og lavere forekomst af bivirkninger sammenlignet med anti-CTLA4, og har vist sig at have overlevelsesfordele i mange forskellige maligne tumorer, hvilket er blevet påvist. godkendt som anden- eller førstelinjebehandling til et stigende antal maligne sygdomme, herunder lungekræft. Som resultater af retrospektiv analyse ledet af Roberto Ferrara, selvom effektiviteten af ​​ICI-behandling er indlysende ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), er der signifikante forskelle i effektivitet og respons hos forskellige patienter. Derfor er etablering af prædiktive biomarkører for immunterapi nøglen til at maksimere den terapeutiske effekt og studere lægemiddelresistens. Ifølge data fra kliniske forsøg efter immunterapi er der tre hovedgrupper: (1) dem, der reagerer initialt og fortsætter med at reagere (responders); (2) dem, der aldrig har reageret (primær modstand); (3) De, der initialt reagerer, men til sidst udvikler sig til sygdomsprogression (sekundær resistens). I øjeblikket er PD-L1-ekspression en af ​​de mest almindelige biomarkører for immunterapi, PD-L1-ekspression i sig selv forudsiger ikke nøjagtigt immunterapirespons, på grund af mange patienter med højere PD-L1 har ingen respons på klinisk behandling, og mange patienter med lavere PD-L1 reagerer bedre. Selvom tumormutationsbyrden (TMB) brugt som biomarkør til behandling af NSCLC af Opdivo bedre kunne differentiere de mennesker, der gavner sammenlignet med PD-L1, er TMB som biomarkør til at bestemme kriterierne for anvendelse af ICI-behandlingsresistens også begrænset på grund af dens specifikke mekanisme involveret i tumorimmunregulering skal afklares yderligere, og høje omkostninger ved TMB-detektion ved brug af NGS til hel exome-sekventeringsanalyse.

Som et af de mest fremtrædende og almindelige træk ved solide tumorer accelererer kromosomal ustabilitet (CIN) udviklingen af ​​anticancer-lægemiddelresistens, hvilket ofte fører til behandlingssvigt og sygdomstilbagefald, hvilket begrænser effektiviteten af ​​de fleste nuværende behandlinger. Tidligere undersøgelser har vist, at CIN fremmer fremkomsten af ​​multilægemiddelresistens ved at give højere niveauer af genetisk diversitet, hvilket fører til multilægemiddelresistens. I NSCLC fandt forskerne, at genomisk fordobling og vedvarende dynamisk CIN var forbundet med intratumoral heterogenitet og førte til parallel udvikling af CDNA'er, herunder CDK4, FOXA1 og BCL11A. Det er værd at bemærke, at undersøgelsen fandt konsistens i variationen af ​​mutationsniveauer, hvilket indikerer, at CIN i lungekræft er mere tilbøjelige til at vælge drivende begivenheder end andre mutationsprocesser. CIN gør det muligt for celler at gå ind i flere forskellige evolutionære baner og tilpasse sig det selektive tryk, der genereres af behandlingen, som er grundlaget for lægemiddelresistens. Baseret på ovenstående kan CIN blive en mere præcis og effektiv biomarkør til undersøgelse af lægemiddelresistensmekanismen for ICI i lungekræft. NGS-teknologi kan opnå mere omfattende genomisk information, samtidig med at den detekterer omkostningsreduktion, hvilket gør CIN-detektion mere nøjagtig og praktisk end FISH, der almindeligvis anvendes til evaluering af CIN hos patienter. Som en ny detektionsmetode baseret på NGS-teknologi er Ultrasensitive Chromosomal Aneuploidy Detection (UCAD) blevet udviklet i vores tidligere undersøgelse. I hvilken lavdækkende hel-genom-sekventeringsteknologi baseret på NGS blev vedtaget til at påvise CIN af ctDNA i patienters perifere blod, og bioinformatikanalyse blev udført for at bestemme risikoen for malignitet (eller recidiv) og omfanget af tumorbyrde og CIN . Det har vigtig klinisk værdi i hjælpediagnose, overvågning af terapeutisk effekt, overvågning af tilbagefald og metastase og prognoseevaluering af tumorpatienter.

Denne undersøgelse foreslår, at kontinuerlig dynamisk CIN er relateret til intratumor heterogenitet, som driver parallel udvikling af somatiske kopinummerændringer (SCNA'er) og fremmer fremkomsten af ​​lægemiddelresistente kloner ved at give et højere niveau af genetisk diversitet af tumorceller, hvilket fører til lægemiddelresistens hos patienter behandlet med ICI. Efterforskere havde til formål kontinuerligt at overvåge dynamisk CIN i blodet hos patienter med lungekræft efter andenlinjebehandling med UCAD for at etablere et nyt molekylært immunresistens-evalueringsindeks. Yderligere blev korrelationen mellem udviklingen af ​​tumorkloning og ICI-resistens hos patienter under behandling analyseret baseret på påvisningsresultaterne af dynamisk CIN.