Kromosomin epävakaus lääkeresistenssin sijaisbiomarkkerina keuhkosyöpäpotilaiden immunoterapiassa (CINSBDRILCP)

PD-1/PD-L1-akseliin kohdistetuilla immuunitarkistuspisteen estäjillä (ICI) on korkeampi vasteprosentti ja pienempi sivuvaikutusten ilmaantuvuus verrattuna anti-CTLA4:ään, ja niillä on osoitettu olevan eloonjäämisetuja monissa erilaisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mikä on hyväksytty toisen linjan tai ensimmäisen linjan hoitoon kasvavaan määrään pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien keuhkosyöpä. Roberto Ferraran johtaman retrospektiivisen analyysin tulosten mukaan, vaikka ICI-hoidon tehokkuus on ilmeinen ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC), tehossa ja vasteessa on merkittäviä eroja eri potilaiden välillä. Siksi ennustavien biomarkkerien luominen immunoterapiaa varten on avain terapeuttisen vaikutuksen maksimoimiseen ja lääkeresistenssin tutkimiseen. Kliinisistä kokeista saatujen tietojen mukaan immunoterapian jälkeen on kolme pääryhmää: (1) ne, jotka reagoivat aluksi ja jatkavat vastetta (vastajat); (2) ne, jotka eivät ole koskaan vastanneet (ensisijainen vastustus); (3) Ne, jotka aluksi reagoivat, mutta lopulta kehittyvät taudin etenemiseen (sekundaariresistenssi). Tällä hetkellä PD-L1:n ilmentyminen on yksi yleisimmistä immunoterapian biomarkkereista, PD-L1:n ilmentyminen itsessään ei ennusta tarkasti immunoterapiavastetta, koska monilla potilailla, joilla on korkeampi PD-L1, ei ole vastetta kliiniseen hoitoon, ja monet potilaat, joilla on alhaisempi PD-L1, reagoivat paremmin. Vaikka tuumorimutaatiotaakka (TMB), jota Opdivo käyttää biomarkkerina NSCLC:n hoidossa, voisi erottaa paremmin hyötyvät ihmiset verrattuna PD-L1:een, TMB biomarkkerina ICI-hoitoresistenssin soveltamiskriteerien määrittämiseksi on myös rajoitettu johtuen sen spesifisestä mekanismista, joka liittyy tuumorin immuunisääntelyyn, ja TMB:n havaitsemisen korkeat kustannukset käyttämällä NGS:ää koko eksomin sekvensointianalyysiin.

Yhtenä kiinteiden kasvainten näkyvimmistä ja yleisimmistä piirteistä kromosomin epävakaus (CIN) nopeuttaa syöpälääkeresistenssin kehittymistä, mikä usein johtaa hoidon epäonnistumiseen ja taudin uusiutumiseen, mikä rajoittaa useimpien nykyisten hoitojen tehokkuutta. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että CIN edistää monilääkeresistenssin syntymistä tarjoamalla korkeampaa geneettistä monimuotoisuutta, mikä johtaa monilääkeresistenssiin. NSCLC:ssä tutkijat havaitsivat, että genominen kaksinkertaistuminen ja jatkuva dynaaminen CIN liittyivät kasvaimensisäiseen heterogeenisyyteen ja johtivat CDNA:iden, mukaan lukien CDK4, FOXA1 ja BCL11A, rinnakkaiseen kehitykseen. On syytä huomata, että tutkimuksessa havaittiin johdonmukaisuutta mutaatiotasojen vaihtelussa, mikä osoittaa, että keuhkosyövän CIN valitsee todennäköisemmin ajotapahtumia kuin muut mutaatioprosessit. CIN mahdollistaa solujen siirtymisen useisiin erilaisiin evoluutioradoille ja sopeutumaan hoidon tuottamaan selektiiviseen paineeseen, joka on lääkeresistenssin perusta. Edellä olevan perusteella CIN:stä voi tulla tarkempi ja tehokkaampi biomarkkeri ICI:n lääkeresistenssimekanismin tutkimukseen keuhkosyövässä. NGS-teknologialla voidaan saada kattavampaa genomitietoa samalla, kun se havaitsee kustannusten alenemisen, mikä tekee CIN:n havaitsemisesta tarkempaa ja käytännöllisempää kuin FISH, jota käytetään CIN:n arvioimiseen potilaalla. Uutena NGS-teknologiaan perustuvana tunnistusmenetelmänä on kehitetty Ultrasensitive Chromosomal Aneuploidy Detection (UCAD) aiemmassa tutkimuksessamme. Jossa otettiin käyttöön NGS-pohjainen matalapeittoinen koko genomin sekvensointitekniikka ctDNA:n CIN:n havaitsemiseksi potilaiden ääreisverestä, ja suoritettiin bioinformatiikka-analyysi maligniteetin (tai uusiutumisen) riskin sekä kasvaintaakan ja CIN:n määrittämiseksi. . Sillä on tärkeä kliininen arvo kasvainpotilaiden apudiagnoosissa, terapeuttisen vaikutuksen seurannassa, uusiutumisen ja etäpesäkkeiden seurannassa ja ennusteen arvioinnissa.

Tämä tutkimus ehdottaa, että jatkuva dynaaminen CIN liittyy kasvaimensisäiseen heterogeenisyyteen, mikä ajaa somaattisten kopiolukumuutosten (SCNA:iden) rinnakkaista kehitystä ja edistää lääkeresistenttien kloonien syntymistä tarjoamalla kasvainsolujen geneettisen monimuotoisuuden korkeamman tason, mikä johtaa lääkeresistenssi potilailla, joita hoidettiin ICI:llä. Tutkijat pyrkivät seuraamaan jatkuvasti dynaamista CIN:ää keuhkosyöpäpotilaiden veressä toisen linjan UCAD-hoidon jälkeen luodakseen uuden molekulaarisen immuunivastuksen arviointiindeksin. Lisäksi korrelaatio kasvaimen kloonauksen kehityksen ja potilaiden ICI-resistenssin välillä hoidon aikana analysoitiin dynaamisen CIN:n havaitsemistulosten perusteella.