L'instabilité chromosomique en tant que biomarqueur de substitution de la résistance aux médicaments en immunothérapie pour les patients atteints d'un cancer du poumon (CINSBDRILCP)

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ciblés sur l'axe PD-1/PD-L1 ont un taux de réponse plus élevé et une incidence d'effets secondaires plus faible par rapport aux anti-CTLA4, et il a été prouvé qu'ils avaient des avantages de survie dans de nombreuses tumeurs malignes différentes, ce qui a été approuvé comme traitement de deuxième ou de première intention pour un nombre croissant de tumeurs malignes, y compris le cancer du poumon. Selon les résultats d'une analyse rétrospective menée par Roberto Ferrara, bien que l'efficacité du traitement ICI soit évidente dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), il existe des différences significatives d'efficacité et de réactivité chez différents patients. Par conséquent, l'établissement de biomarqueurs prédictifs pour l'immunothérapie est la clé pour maximiser l'effet thérapeutique et étudier la résistance aux médicaments. Selon les données des essais cliniques après immunothérapie, il existe trois groupes principaux : (1) ceux qui répondent initialement et continuent de répondre (répondeurs) ; (2) ceux qui n'ont jamais répondu (résistance primaire) ; (3) Ceux qui répondent initialement mais développent finalement une progression de la maladie (résistance secondaire). Actuellement, l'expression de PD-L1 est l'un des biomarqueurs les plus courants pour l'immunothérapie, l'expression de PD-L1 elle-même ne prédit pas avec précision la réponse de l'immunothérapie, car le de nombreux patients avec un PD-L1 plus élevé ne répondent pas au traitement clinique, et de nombreux patients avec un PD-L1 plus bas répondent mieux. Bien que la charge de mutation tumorale (TMB) utilisée comme biomarqueur pour le traitement du NSCLC par Opdivo puisse mieux différencier les personnes qui en bénéficient par rapport à PD-L1, cependant, la TMB en tant que biomarqueur pour déterminer les critères d'application de la résistance au traitement ICI est également limité en raison de son mécanisme spécifique impliqué dans la régulation immunitaire de la tumeur doit être clarifié davantage et le coût élevé de la détection de la TMB à l'aide de NGS pour l'analyse du séquençage de l'exome entier.

En tant que l'une des caractéristiques les plus importantes et les plus courantes des tumeurs solides, l'instabilité chromosomique (CIN) accélère le développement de la résistance aux médicaments anticancéreux, conduisant souvent à l'échec du traitement et à la récidive de la maladie, ce qui limite l'efficacité de la plupart des traitements actuels. Des études antérieures ont montré que la CIN favorise l'émergence de la multirésistance en fournissant des niveaux plus élevés de diversité génétique, conduisant à la multirésistance. Dans le NSCLC, les chercheurs ont découvert que le doublement génomique et le CIN dynamique soutenu étaient associés à une hétérogénéité intratumorale et conduisaient à une évolution parallèle des CDNA, notamment CDK4, FOXA1 et BCL11A. Il convient de noter que l'étude a trouvé une cohérence dans la variation des niveaux de mutation, indiquant que la CIN dans le cancer du poumon est plus susceptible de sélectionner des événements de conduite que d'autres processus de mutation. La CIN permet aux cellules d'entrer dans plusieurs trajectoires évolutives différentes et de s'adapter à la pression sélective générée par le traitement, qui est à la base de la résistance aux médicaments. Sur la base de ce qui précède, le CIN peut devenir un biomarqueur plus précis et plus efficace pour l'étude du mécanisme de résistance aux médicaments des ICI dans le cancer du poumon. La technologie NGS peut obtenir des informations génomiques plus complètes tout en détectant la réduction des coûts, ce qui rend la détection CIN plus précise et pratique que la méthode FISH utilisée pour évaluer le CIN chez les patients. En tant que nouvelle méthode de détection basée sur la technologie NGS, la détection ultrasensible de l'aneuploïdie chromosomique (UCAD) a été développée. dans notre précédente étude. Dans laquelle, une technologie de séquençage du génome entier à faible couverture basée sur le NGS a été adoptée pour détecter le CIN de l'ADNc dans le sang périphérique des patients, et une analyse bioinformatique a été effectuée pour déterminer le risque de malignité (ou de récidive) et l'étendue de la charge tumorale et du CIN . Il a une valeur clinique importante dans le diagnostic auxiliaire, la surveillance des effets thérapeutiques, la surveillance des récidives et des métastases et l'évaluation du pronostic des patients atteints de tumeurs.

Cette étude propose que le CIN dynamique continu soit lié à l'hétérogénéité intratumorale, qui entraîne une évolution parallèle des altérations somatiques du nombre de copies (SCNA) et favorise l'émergence de clones résistants aux médicaments en fournissant un niveau plus élevé de diversité génétique des cellules tumorales, conduisant ainsi à pharmacorésistance chez les patients traités par ICI. Les chercheurs visaient à surveiller en continu la CIN dynamique dans le sang des patients atteints d'un cancer du poumon après un traitement de deuxième ligne avec l'UCAD afin d'établir un nouvel indice d'évaluation de la résistance immunitaire moléculaire. En outre, la corrélation entre l'évolution du clonage tumoral et la résistance aux ICI chez les patients pendant le traitement a été analysée sur la base des résultats de détection de CIN dynamique.