Chromosomale Instabilität als Surrogat-Biomarker für Arzneimittelresistenz in der Immuntherapie von Lungenkrebspatienten (CINSBDRILCP)

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), die auf die PD-1/PD-L1-Achse abzielen, haben im Vergleich zu Anti-CTLA4 eine höhere Ansprechrate und eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen, und es wurde nachgewiesen, dass sie bei vielen verschiedenen bösartigen Tumoren Überlebensvorteile haben als Zweitlinien- oder Erstlinienbehandlung für eine wachsende Zahl bösartiger Erkrankungen, einschließlich Lungenkrebs, zugelassen. Als Ergebnisse einer retrospektiven Analyse unter der Leitung von Roberto Ferrara ist die Wirksamkeit der ICI-Behandlung bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zwar offensichtlich, es gibt jedoch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit und im Ansprechen bei verschiedenen Patienten. Daher ist die Etablierung prädiktiver Biomarker für die Immuntherapie der Schlüssel zur Maximierung der therapeutischen Wirkung und zur Untersuchung der Arzneimittelresistenz. Gemäß klinischen Studiendaten nach einer Immuntherapie gibt es drei Hauptgruppen: (1) diejenigen, die anfänglich ansprechen und weiterhin ansprechen (Responder); (2) diejenigen, die nie geantwortet haben (primärer Widerstand); (3) Diejenigen, die zunächst ansprechen, sich aber schließlich zu einer Krankheitsprogression entwickeln (sekundäre Resistenz). Gegenwärtig ist die PD-L1-Expression einer der häufigsten Biomarker für die Immuntherapie, die PD-L1-Expression selbst sagt daher das Ansprechen der Immuntherapie nicht genau vorher Viele Patienten mit höherem PD-L1 sprechen nicht auf die klinische Behandlung an, und viele Patienten mit niedrigerem PD-L1 sprechen besser an. Obwohl die von Opdivo als Biomarker für die Behandlung von NSCLC verwendete Tumormutationslast (TMB) die Menschen, die im Vergleich zu PD-L1 profitieren, besser differenzieren könnte, ist TMB als Biomarker jedoch auch zur Bestimmung der Kriterien für die Anwendung einer ICI-Behandlungsresistenz geeignet aufgrund seines spezifischen Mechanismus, der an der Immunregulation von Tumoren beteiligt ist, begrenzt ist, muss weiter geklärt werden, und die hohen Kosten des TMB-Nachweises unter Verwendung von NGS für die Analyse der gesamten Exomsequenzierung.

Als eines der auffälligsten und häufigsten Merkmale solider Tumore beschleunigt die Chromosomeninstabilität (CIN) die Entwicklung einer Resistenz gegen Krebsmedikamente, was häufig zu einem Behandlungsversagen und einem Wiederauftreten der Krankheit führt, was die Wirksamkeit der meisten aktuellen Behandlungen einschränkt. Frühere Studien haben gezeigt, dass CIN die Entstehung von Multidrug-Resistenzen fördert, indem es ein höheres Maß an genetischer Vielfalt bietet, was zu Multidrug-Resistenz führt. Bei NSCLC stellten die Forscher fest, dass Genomverdopplung und anhaltende dynamische CIN mit intratumoraler Heterogenität assoziiert waren und zu einer parallelen Evolution von CDNAs führten, einschließlich CDK4, FOXA1 und BCL11A. Es ist erwähnenswert, dass die Studie Konsistenz in der Variation der Mutationsniveaus fand, was darauf hindeutet, dass CIN bei Lungenkrebs eher Fahrereignisse auswählt als andere Mutationsprozesse. CIN ermöglicht es Zellen, mehrere unterschiedliche Evolutionspfade zu durchlaufen und sich an den selektiven Druck anzupassen, der durch die Behandlung erzeugt wird, was die Grundlage der Arzneimittelresistenz ist. Auf der Grundlage des oben Gesagten könnte CIN ein genauerer und effektiverer Biomarker für die Untersuchung des Arzneimittelresistenzmechanismus von ICI bei Lungenkrebs werden. Die NGS-Technologie kann umfassendere genomische Informationen erhalten und gleichzeitig die Kosten senken, wodurch die CIN-Erkennung genauer und praktischer wird als die FISH, die üblicherweise zur Bewertung der CIN bei Patienten verwendet wird. Als neue Erkennungsmethode auf der Grundlage der NGS-Technologie wurde die ultrasensitive chromosomale Aneuploidie-Erkennung (UCAD) entwickelt in unserer vorherigen Studie. Dabei wurde eine auf NGS basierende Low-Coverage-Gesamtgenomsequenzierungstechnologie eingesetzt, um CIN von ctDNA im peripheren Blut von Patienten nachzuweisen, und es wurde eine bioinformatische Analyse durchgeführt, um das Malignitätsrisiko (oder Rezidiv) und das Ausmaß der Tumorlast und CIN zu bestimmen . Es hat einen wichtigen klinischen Wert bei der Hilfsdiagnose, der Überwachung der therapeutischen Wirkung, der Überwachung von Rezidiven und Metastasen sowie der Prognosebewertung von Tumorpatienten.

Diese Studie legt nahe, dass die kontinuierliche dynamische CIN mit der intratumoralen Heterogenität zusammenhängt, die die parallele Evolution somatischer Kopienzahlveränderungen (SCNAs) vorantreibt und die Entstehung arzneimittelresistenter Klone fördert, indem sie ein höheres Maß an genetischer Diversität von Tumorzellen bereitstellt, was zu führt Arzneimittelresistenz bei mit ICI behandelten Patienten. Die Forscher wollten die dynamische CIN im Blut von Patienten mit Lungenkrebs nach einer Zweitlinienbehandlung mit UCAD kontinuierlich überwachen, um einen neuen Index zur Bewertung der molekularen Immunresistenz zu erstellen. Darüber hinaus wurde die Korrelation zwischen der Entwicklung der Tumorklonierung und der ICI-Resistenz bei Patienten während der Behandlung basierend auf den Erkennungsergebnissen dynamischer CIN analysiert.