Inestabilidad cromosómica como biomarcador sustituto de resistencia a fármacos en inmunoterapia para pacientes con cáncer de pulmón (CINSBDRILCP)

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) dirigidos al eje PD-1/PD-L1 tienen una tasa de respuesta más alta y una incidencia más baja de efectos secundarios en comparación con anti-CTLA4, y se ha demostrado que tienen ventajas de supervivencia en muchos tumores malignos diferentes, lo que se ha demostrado aprobado como tratamiento de segunda o primera línea para un número creciente de tumores malignos, incluido el cáncer de pulmón. Como resultado del análisis retrospectivo dirigido por Roberto Ferrara, aunque la eficacia del tratamiento con ICI es obvia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), existen diferencias significativas en la eficacia y la capacidad de respuesta en diferentes pacientes. Por lo tanto, establecer biomarcadores predictivos para la inmunoterapia es la clave para maximizar el efecto terapéutico y estudiar la resistencia a los medicamentos. Según los datos de ensayos clínicos después de la inmunoterapia, existen tres grupos principales: (1) aquellos que responden inicialmente y continúan respondiendo (respondedores); (2) los que nunca han respondido (resistencia primaria); (3) Aquellos que inicialmente responden pero eventualmente desarrollan una progresión de la enfermedad (resistencia secundaria). Actualmente, la expresión de PD-L1 es uno de los biomarcadores más comunes para la inmunoterapia, la expresión de PD-L1 en sí misma no predice con precisión la respuesta a la inmunoterapia, debido a que la muchos pacientes con niveles altos de PD-L1 no responden al tratamiento clínico y muchos pacientes con niveles bajos de PD-L1 responden mejor. Aunque la carga de mutación tumoral (TMB) utilizada como biomarcador para el tratamiento de NSCLC por Opdivo podría diferenciar mejor a las personas que se benefician en comparación con PD-L1, sin embargo, TMB como biomarcador para determinar los criterios para la aplicación de la resistencia al tratamiento ICI también es útil. limitado debido a su mecanismo específico involucrado en la regulación inmune del tumor debe aclararse aún más y el alto costo de la detección de TMB usando NGS para el análisis de secuenciación del exoma completo.

Como una de las características más prominentes y comunes de los tumores sólidos, la inestabilidad cromosómica (CIN) acelera el desarrollo de resistencia a los medicamentos contra el cáncer, lo que a menudo conduce al fracaso del tratamiento y la recurrencia de la enfermedad, lo que limita la eficacia de la mayoría de los tratamientos actuales. Estudios anteriores han demostrado que CIN promueve la aparición de resistencia a múltiples fármacos al proporcionar niveles más altos de diversidad genética, lo que lleva a la resistencia a múltiples fármacos. En NSCLC, los investigadores encontraron que la duplicación genómica y la NIC dinámica sostenida se asociaron con heterogeneidad intratumoral y condujeron a una evolución paralela de CDNA, incluidos CDK4, FOXA1 y BCL11A. Vale la pena señalar que el estudio encontró consistencia en la variación de los niveles de mutación, lo que indica que es más probable que la NIC en el cáncer de pulmón seleccione eventos impulsores que otros procesos de mutación. CIN permite que las células entren en varias trayectorias evolutivas diferentes y se adapten a la presión selectiva generada por el tratamiento, que es la base de la resistencia a los medicamentos. En base a lo anterior, CIN puede convertirse en un biomarcador más preciso y eficaz para el estudio del mecanismo de resistencia a fármacos de ICI en el cáncer de pulmón. La tecnología NGS puede obtener información genómica más completa mientras detecta la reducción de costos, lo que hace que la detección de CIN sea más precisa y práctica que la FISH utilizada para evaluar CIN en pacientes comúnmente. Como un nuevo método de detección basado en la tecnología NGS, se ha desarrollado la detección de aneuploidía cromosómica ultrasensible (UCAD). en nuestro estudio anterior. En el cual, se adoptó la tecnología de secuenciación del genoma completo de baja cobertura basada en NGS para detectar CIN de ctDNA en la sangre periférica de los pacientes, y se realizó un análisis bioinformático para determinar el riesgo de malignidad (o recurrencia) y la extensión de la carga tumoral y CIN . Tiene un valor clínico importante en el diagnóstico auxiliar, seguimiento del efecto terapéutico, seguimiento de recurrencia y metástasis y evaluación del pronóstico de pacientes con tumores.

Este estudio propone que la NIC dinámica continua está relacionada con la heterogeneidad intratumoral, lo que impulsa la evolución paralela de las alteraciones del número de copias somáticas (SCNA) y promueve la aparición de clones resistentes a los medicamentos al proporcionar un mayor nivel de diversidad genética de las células tumorales, lo que conduce a farmacorresistencia en pacientes tratados con ICI. Los investigadores se propusieron monitorear continuamente la NIC dinámica en la sangre de pacientes con cáncer de pulmón después del tratamiento de segunda línea con UCAD para establecer un nuevo índice de evaluación de la resistencia inmunológica molecular. Además, se analizó la correlación entre la evolución de la clonación tumoral y la resistencia a ICI en pacientes durante el tratamiento en función de los resultados de detección de NIC dinámica.