Kromosomal ustabilitet som en surrogatbiomarkør for legemiddelresistens i immunterapi for lungekreftpasienter (CINSBDRILCP)

Immunkontrollpunkthemmere (ICI) målrettet mot PD-1/PD-L1-aksen har en høyere responsrate og lavere forekomst av bivirkninger sammenlignet med anti-CTLA4, og har vist seg å ha overlevelsesfordeler i mange forskjellige ondartede svulster, som har vært godkjent som andrelinje- eller førstelinjebehandling for et økende antall maligniteter, inkludert lungekreft. Som resultater av retrospektiv analyse ledet av Roberto Ferrara, selv om effekten av ICI-behandling er åpenbar ved ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), er det betydelige forskjeller i effekt og respons hos forskjellige pasienter. Derfor er etablering av prediktive biomarkører for immunterapi nøkkelen til å maksimere den terapeutiske effekten og studere medikamentresistens. I følge data fra kliniske studier etter immunterapi, er det tre hovedgrupper: (1) de som reagerer initialt og fortsetter å reagere (responders); (2) de som aldri har svart (primær motstand); (3) De som først reagerer, men til slutt utvikler seg til sykdomsprogresjon (sekundær resistens). For tiden er PD-L1-ekspresjon en av de vanligste biomarkørene for immunterapi, PD-L1-ekspresjon i seg selv forutsier ikke immunterapiresponsen nøyaktig, på grunn av at mange pasienter med høyere PD-L1 har ingen respons på klinisk behandling, og mange pasienter med lavere PD-L1 responderer bedre. Selv om tumormutasjonsbyrden (TMB) brukt som en biomarkør for behandling av NSCLC av Opdivo bedre kunne differensiere de som har fordeler sammenlignet med PD-L1, er imidlertid TMB som en biomarkør for å bestemme kriteriene for anvendelse av ICI-behandlingsresistens også begrenset på grunn av dens spesifikke mekanisme involvert i tumorimmunregulering må avklares ytterligere, og høye kostnader for TMB-deteksjon ved bruk av NGS for heleksomesekvensanalyse.

Som et av de mest fremtredende og vanlige trekk ved solide svulster, akselererer kromosomal ustabilitet (CIN) utviklingen av kreftmedisinresistens, noe som ofte fører til behandlingssvikt og tilbakefall av sykdom, noe som begrenser effektiviteten til de fleste aktuelle behandlinger. Tidligere studier har vist at CIN fremmer fremveksten av multimedikamentresistens ved å gi høyere nivåer av genetisk mangfold, noe som fører til multimedikamentresistens. I NSCLC fant forskerne at genomisk dobling og vedvarende dynamisk CIN var assosiert med intratumoral heterogenitet og førte til parallell utvikling av CDNA, inkludert CDK4, FOXA1 og BCL11A. Det er verdt å merke seg at studien fant konsistens i variasjonen av mutasjonsnivåer, noe som indikerer at CIN i lungekreft er mer sannsynlig å velge drivende hendelser enn andre mutasjonsprosesser. CIN gjør det mulig for celler å gå inn i flere forskjellige evolusjonsbaner og tilpasse seg det selektive trykket som genereres av behandling, som er grunnlaget for medikamentresistens. Basert på ovenstående kan CIN bli en mer nøyaktig og effektiv biomarkør for studiet av legemiddelresistensmekanismen til ICI i lungekreft. NGS-teknologi kan skaffe mer omfattende genomisk informasjon samtidig som kostnadsreduksjon oppdages, noe som gjør CIN-deteksjon mer nøyaktig og praktisk enn FISH som vanligvis brukes til å evaluere CIN hos pasienter. Som en ny deteksjonsmetode basert på NGS-teknologi, har Ultrasensitive Chromosomal Aneuploidy Detection (UCAD) blitt utviklet i vår forrige studie. I hvilken lav-dekning helgenomsekvenseringsteknologi basert på NGS ble tatt i bruk for å oppdage CIN av ctDNA i pasienters perifere blod, og bioinformatikkanalyse ble utført for å bestemme risikoen for malignitet (eller residiv) og omfanget av tumorbyrde og CIN . Det har viktig klinisk verdi i hjelpediagnostikk, terapeutisk effektovervåking, residiv- og metastaseovervåking og prognoseevaluering av tumorpasienter.

Denne studien foreslår at kontinuerlig dynamisk CIN er relatert til intratumorheterogenitet, som driver parallell utvikling av somatiske kopinummerendringer (SCNAs) og fremmer fremveksten av medikamentresistente kloner ved å gi et høyere nivå av genetisk mangfold av tumorceller, og dermed føre til medikamentresistens hos pasienter behandlet med ICI. Etterforskerne hadde som mål å kontinuerlig overvåke dynamisk CIN i blodet til pasienter med lungekreft etter andrelinjebehandling med UCAD for å etablere en ny evalueringsindeks for molekylær immunresistens. Videre ble korrelasjonen mellom utviklingen av tumorkloning og ICI-resistens hos pasienter under behandling analysert basert på deteksjonsresultatene av dynamisk CIN.