肺癌患者の免疫療法における薬剤耐性の代理バイオマーカーとしての染色体不安定性 (CINSBDRILCP)

PD-1/PD-L1 軸を標的とする免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は、抗 CTLA4 と比較して奏効率が高く、副作用の発生率が低く、多くの異なる悪性腫瘍で生存上の利点があることが証明されています。肺がんを含むますます多くの悪性腫瘍に対する二次治療または一次治療として承認されています。 Roberto Ferrara が率いるレトロスペクティブ分析の結果、ICI 治療の有効性は非小細胞肺癌 (NSCLC) では明らかですが、患者ごとに有効性と応答性に大きな違いがあります。 したがって、免疫療法の予測バイオマーカーを確立することは、治療効果を最大化し、薬剤耐性を研究するための鍵となります。 免疫療法後の臨床試験データによると、主に 3 つのグループがあります。 (2) まったく反応しない人 (一次抵抗)。 (3) 最初は反応するが、最終的に病気の進行 (二次抵抗性) に発展する人。現在、PD-L1 の発現は免疫療法の最も一般的なバイオマーカーの 1 つです。 PD-L1 が高い患者の多くは臨床治療に反応せず、PD-L1 が低い患者の多くは反応が良好です。 オプジーボが NSCLC の治療のバイオマーカーとして使用する腫瘍変異負荷 (TMB) は、PD-L1 と比較して、恩恵を受ける人々をより適切に区別することができますが、ICI 治療抵抗性の適用基準を決定するためのバイオマーカーとしての TMB は、腫瘍の免疫調節に関与する特定のメカニズムのために制限されており、さらに明確にする必要があり、全エクソームシーケンシング分析に NGS を使用した TMB 検出のコストが高くなります。

固形腫瘍の最も顕著で一般的な特徴の 1 つである染色体不安定性 (CIN) は、抗がん剤耐性の発生を加速し、多くの場合、治療の失敗や疾患の再発につながり、現在のほとんどの治療の有効性を制限します。 以前の研究では、CIN がより高いレベルの遺伝的多様性を提供することによって多剤耐性の出現を促進し、多剤耐性につながることが示されています。 NSCLC では、研究者らは、ゲノムの倍加と持続的な動的 CIN が腫瘍内不均一性と関連し、CDK4、FOXA1、および BCL11A を含む CDNA の並行進化につながることを発見しました。 この研究で変異レベルの変動に一貫性が見られたことは注目に値します。これは、肺がんの CIN が他の変異プロセスよりも駆動イベントを選択する可能性が高いことを示しています。 CIN は、細胞がいくつかの異なる進化の軌跡に入り、薬剤耐性の基礎である治療によって生成される選択圧に適応することを可能にします。 上記に基づいて、CINは、肺癌におけるICIの薬剤耐性メカニズムの研究のためのより正確で効果的なバイオマーカーになる可能性があります. NGS 技術は、コスト削減を検出しながらより包括的なゲノム情報を取得できるため、CIN 検出は、一般的に患者の CIN を評価するために使用される FISH よりも正確かつ実用的になります。NGS 技術に基づく新しい検出方法として、超高感度染色体異数性検出 (UCAD) が開発されました。私たちの以前の研究で。 この研究では、NGS に基づく低カバレッジの全ゲノム シーケンス技術を採用して、患者の末梢血中の ctDNA の CIN を検出し、バイオインフォマティクス分析を実行して、悪性腫瘍 (または再発) のリスクと、腫瘍量および CIN の程度を判断しました。 . 腫瘍患者の補助診断、治療効果のモニタリング、再発および転移のモニタリング、予後評価において重要な臨床的価値があります。

この研究は、連続動的CINが腫瘍内不均一性に関連していることを提案しています。これは、体細胞コピー数変化（SCNA）の並行進化を促進し、腫瘍細胞のより高いレベルの遺伝的多様性を提供することにより薬剤耐性クローンの出現を促進し、したがってICIで治療された患者の薬剤耐性。 研究者らは、新しい分子免疫抵抗性評価指標を確立するために、UCAD による二次治療後の肺がん患者の血液中の動的 CIN を継続的に監視することを目指しました。 さらに、動的CINの検出結果に基づいて、治療中の患者における腫瘍クローニングの進化とICI耐性との間の相関関係を分析した。