Chromosomale instabiliteit als surrogaat-biomarker voor geneesmiddelresistentie bij immunotherapie voor longkankerpatiënten (CINSBDRILCP)

Immuuncontrolepuntremmers (ICI) gericht op de PD-1/PD-L1-as hebben een hoger responspercentage en een lagere incidentie van bijwerkingen in vergelijking met anti-CTLA4, en het is bewezen dat ze overlevingsvoordelen hebben bij veel verschillende kwaadaardige tumoren, wat is aangetoond goedgekeurd als tweedelijns- of eerstelijnsbehandeling voor een groeiend aantal maligniteiten, waaronder longkanker. Als resultaat van een retrospectieve analyse onder leiding van Roberto Ferrara zijn er, hoewel de werkzaamheid van ICI-behandeling duidelijk is bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC), significante verschillen in werkzaamheid en reactievermogen bij verschillende patiënten. Daarom is het vaststellen van voorspellende biomarkers voor immunotherapie de sleutel tot het maximaliseren van het therapeutische effect en het bestuderen van resistentie tegen geneesmiddelen. Volgens gegevens van klinische onderzoeken na immunotherapie zijn er drie hoofdgroepen: (1) degenen die aanvankelijk reageren en blijven reageren (responders); (2) degenen die nooit hebben gereageerd (primaire weerstand); (3) Degenen die in eerste instantie reageren maar zich uiteindelijk ontwikkelen tot ziekteprogressie (secundaire resistentie). Momenteel is PD-L1-expressie een van de meest voorkomende biomarkers voor immunotherapie. veel patiënten met een hogere PD-L1 reageren niet op klinische behandeling en veel patiënten met een lagere PD-L1 reageren beter. Hoewel Tumor Mutation Load (TMB), gebruikt als biomarker voor de behandeling van NSCLC door Opdivo, de mensen die er baat bij hebben beter zou kunnen differentiëren in vergelijking met PD-L1, is TMB als biomarker om de criteria voor de toepassing van ICI-behandelingsresistentie te bepalen ook beperkt vanwege het specifieke mechanisme dat betrokken is bij de immuunregulatie van tumoren, moet verder worden opgehelderd en de hoge kosten van TMB-detectie met behulp van NGS voor volledige exome-sequencinganalyse.

Als een van de meest prominente en meest voorkomende kenmerken van solide tumoren, versnelt chromosomale instabiliteit (CIN) de ontwikkeling van resistentie tegen kankergeneesmiddelen, wat vaak leidt tot falen van de behandeling en terugkeer van de ziekte, wat de effectiviteit van de meeste huidige behandelingen beperkt. Eerdere studies hebben aangetoond dat CIN de opkomst van multidrugresistentie bevordert door hogere niveaus van genetische diversiteit te bieden, wat leidt tot multidrugresistentie. In NSCLC ontdekten de onderzoekers dat genomische verdubbeling en aanhoudende dynamische CIN geassocieerd waren met intratumorale heterogeniteit en leidden tot parallelle evolutie van CDNA's, waaronder CDK4, FOXA1 en BCL11A. Het is vermeldenswaard dat de studie consistentie vond in de variatie van mutatieniveaus, wat aangeeft dat CIN bij longkanker meer kans heeft om drijvende gebeurtenissen te selecteren dan andere mutatieprocessen. CIN stelt cellen in staat om verschillende evolutietrajecten in te gaan en zich aan te passen aan de selectiedruk die wordt gegenereerd door de behandeling, wat de basis is van resistentie tegen geneesmiddelen. Op basis van het bovenstaande kan CIN een nauwkeurigere en effectievere biomarker worden voor de studie van het geneesmiddelresistentiemechanisme van ICI bij longkanker. NGS-technologie kan uitgebreidere genomische informatie verkrijgen en tegelijkertijd kostenbesparing detecteren, waardoor CIN-detectie nauwkeuriger en praktischer wordt dan FISH die wordt gebruikt voor het evalueren van CIN bij patiënten die gewoonlijk worden gebruikt. in onze vorige studie. Waarbij een technologie voor sequentiebepaling van het hele genoom met een lage dekking op basis van NGS werd toegepast om CIN van ctDNA in het perifere bloed van patiënten te detecteren, en bio-informatica-analyse werd uitgevoerd om het risico op maligniteit (of recidief) en de omvang van de tumorbelasting en CIN te bepalen . Het heeft een belangrijke klinische waarde bij aanvullende diagnose, monitoring van therapeutisch effect, monitoring van recidief en metastase en prognose-evaluatie van tumorpatiënten.

Deze studie stelt voor dat continue dynamische CIN gerelateerd is aan intratumorheterogeniteit, die de parallelle evolutie van somatische kopie-nummerveranderingen (SCNA's) stimuleert en de opkomst van geneesmiddelresistente klonen bevordert door een hoger niveau van genetische diversiteit van tumorcellen te bieden, wat leidt tot geneesmiddelresistentie bij patiënten die met ICI worden behandeld. Onderzoekers streefden ernaar om continu de dynamische CIN in het bloed van patiënten met longkanker na tweedelijnsbehandeling met UCAD te monitoren om een ​​nieuwe moleculaire immuunresistentie-evaluatie-index vast te stellen. Verder werd de correlatie tussen de evolutie van tumorklonering en ICI-resistentie bij patiënten tijdens de behandeling geanalyseerd op basis van de detectieresultaten van dynamische CIN.