Chromozomální nestabilita jako náhradní biomarker lékové rezistence v imunoterapii u pacientů s rakovinou plic (CINSBDRILCP)

Inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) cílené na osu PD-1/PD-L1 mají vyšší míru odezvy a nižší výskyt vedlejších účinků ve srovnání s anti-CTLA4 a bylo prokázáno, že mají výhody přežití u mnoha různých maligních nádorů, což bylo schválen jako léčba druhé nebo první linie pro rostoucí počet malignit, včetně rakoviny plic. Jak vyplývá z retrospektivní analýzy vedené Robertem Ferrarou, ačkoliv je účinnost léčby ICI u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) zřejmá, existují významné rozdíly v účinnosti a citlivosti u různých pacientů. Proto je stanovení prediktivních biomarkerů pro imunoterapii klíčem k maximalizaci terapeutického účinku a ke studiu lékové rezistence. Podle údajů z klinických studií po imunoterapii existují tři hlavní skupiny: (1) ti, kteří reagují zpočátku a pokračují v odpovědi (respondéři); (2) ti, kteří nikdy nereagovali (primární odpor); (3) Ti, kteří zpočátku reagují, ale nakonec se vyvinou do progrese onemocnění (sekundární rezistence). V současné době je exprese PD-L1 jedním z nejběžnějších biomarkerů pro imunoterapii, samotná exprese PD-L1 nepředpovídá přesně imunoterapeutickou odpověď, protože mnoho pacientů s vyšším PD-L1 nereaguje na klinickou léčbu a mnoho pacientů s nižším PD-L1 reaguje lépe. Přestože zátěž nádorovými mutacemi (TMB) použitá jako biomarker pro léčbu NSCLC společností Opdivo by mohla lépe odlišit lidi, kteří mají prospěch ve srovnání s PD-L1, TMB jako biomarker pro stanovení kritérií pro aplikaci rezistence na léčbu ICI je také omezený kvůli jeho specifickému mechanismu zapojenému do nádorové imunitní regulace je třeba dále objasnit a vysoké náklady na detekci TMB pomocí NGS pro analýzu sekvenování celého exomu.

Chromozomální nestabilita (CIN) jako jeden z nejvýraznějších a nejběžnějších znaků solidních nádorů urychluje vývoj rezistence na protinádorové léky, což často vede k selhání léčby a recidivám onemocnění, což omezuje účinnost většiny současných způsobů léčby. Předchozí studie ukázaly, že CIN podporuje vznik multirezistence tím, že poskytuje vyšší úrovně genetické diverzity, což vede k multirezistenci. V NSCLC vědci zjistili, že zdvojení genomu a trvalé dynamické CIN byly spojeny s intratumorální heterogenitou a vedly k paralelní evoluci CDNA, včetně CDK4, FOXA1 a BCL11A. Stojí za zmínku, že studie zjistila konzistenci ve variacích úrovní mutací, což naznačuje, že CIN u rakoviny plic pravděpodobněji vybírá řídící události než jiné procesy mutace. CIN umožňuje buňkám vstoupit do několika různých evolučních trajektorií a přizpůsobit se selektivnímu tlaku generovanému léčbou, který je základem lékové rezistence. Na základě výše uvedeného se CIN může stát přesnějším a účinnějším biomarkerem pro studium mechanismu lékové rezistence ICI u rakoviny plic. Technologie NGS může získat komplexnější genomické informace a zároveň detekovat snížení nákladů, díky čemuž je detekce CIN přesnější a praktičtější než FISH používaná pro hodnocení CIN u pacienta běžně. Jako nová metoda detekce založená na technologii NGS byla vyvinuta ultracitlivá detekce chromozomální aneuploidie (UCAD). v naší předchozí studii. Ve kterém byla přijata technologie sekvenování celého genomu s nízkým pokrytím založená na NGS k detekci CIN ctDNA v periferní krvi pacientů a byla provedena bioinformatická analýza ke stanovení rizika malignity (nebo recidivy) a rozsahu nádorové zátěže a CIN. . Má důležitou klinickou hodnotu v pomocné diagnostice, sledování terapeutického účinku, sledování recidivy a metastáz a hodnocení prognózy pacientů s nádorem.

Tato studie navrhuje, že kontinuální dynamická CIN souvisí s intratumorovou heterogenitou, která řídí paralelní vývoj somatických změn počtu kopií (SCNA) a podporuje vznik klonů rezistentních na léky tím, že poskytuje vyšší úroveň genetické diverzity nádorových buněk, což vede k léková rezistence u pacientů léčených ICI. Výzkumníci si kladli za cíl kontinuálně monitorovat dynamickou CIN v krvi pacientů s rakovinou plic po léčbě druhé linie pomocí UCAD za účelem stanovení nového indexu hodnocení molekulární imunitní rezistence. Dále byla analyzována korelace mezi vývojem klonování nádorů a rezistencí na ICI u pacientů během léčby na základě výsledků detekce dynamické CIN.