폐암 환자를 위한 면역요법에서 약물 내성의 대리 바이오마커로서의 염색체 불안정성 (CINSBDRILCP)

PD-1/PD-L1 축을 표적으로 하는 면역관문억제제(ICI)는 항-CTLA4에 비해 반응률이 높고 부작용 발생률이 낮으며 여러 악성종양에서 생존에 유리하다는 사실이 입증됐다. 폐암을 포함하여 점점 더 많은 악성 종양에 대한 2차 또는 1차 치료제로 승인되었습니다. Roberto Ferrara가 주도한 후향적 분석 결과, 비소세포폐암(NSCLC)에서 ICI 치료의 효능은 분명하지만, 환자에 따라 효능과 반응성에 상당한 차이가 있습니다. 따라서 면역치료를 위한 예측 바이오마커를 확립하는 것이 치료 효과를 극대화하고 약물 내성을 연구하는 데 핵심입니다. 면역 요법 후 임상 시험 데이터에 따르면 세 가지 주요 그룹이 있습니다. (1) 처음에 반응하고 계속 반응하는 사람(반응자); (2) 한 번도 응답하지 않은 사람들(1차 저항); (3) 처음에는 반응하지만 결국 질병 진행(2차 저항성)으로 발전하는 사람. 현재 PD-L1 발현은 면역 요법의 가장 일반적인 바이오마커 중 하나이며, PD-L1 발현 자체는 면역 요법 반응을 정확하게 예측하지 못합니다. PD-L1이 높은 많은 환자는 임상 치료에 반응하지 않으며 PD-L1이 낮은 많은 환자는 더 잘 반응합니다. Opdivo가 NSCLC 치료를 위한 바이오마커로 사용하는 종양 돌연변이 부담(TMB)은 PD-L1에 비해 혜택을 받는 사람을 더 잘 구별할 수 있지만, ICI 치료 내성 적용 기준을 결정하기 위한 바이오마커로서의 TMB는 또한 전체 엑솜 시퀀싱 분석을 위해 NGS를 사용하는 TMB 검출의 높은 비용과 종양 면역 조절에 관련된 특정 메커니즘으로 인해 제한됩니다.

고형 종양의 가장 두드러지고 일반적인 특징 중 하나인 염색체 불안정성(CIN)은 항암 약물 내성의 발달을 가속화하여 종종 치료 실패 및 질병 재발로 이어져 대부분의 최신 치료법의 효과를 제한합니다. 이전 연구에서는 CIN이 더 높은 수준의 유전적 다양성을 제공함으로써 다제 내성의 출현을 촉진하여 다제 내성을 유발한다는 것을 보여주었습니다. NSCLC에서 연구원들은 게놈 배가와 지속적인 동적 CIN이 종양 내 이질성과 관련이 있으며 CDK4, FOXA1 및 BCL11A를 포함한 CDNA의 병렬 진화를 유도한다는 것을 발견했습니다. 이 연구가 돌연변이 수준의 변화에서 일관성을 발견했다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 이는 폐암의 CIN이 다른 돌연변이 과정보다 운전 이벤트를 선택할 가능성이 더 높다는 것을 나타냅니다. CIN은 세포가 여러 가지 다른 진화 궤적에 진입하고 약물 내성의 기초가 되는 치료에 의해 생성된 선택적 압력에 적응할 수 있도록 합니다. 위의 내용을 바탕으로 CIN은 폐암에서 ICI의 약물 내성 기전 연구를 위한 보다 정확하고 효과적인 바이오마커가 될 수 있습니다. NGS 기술은 검출 비용을 절감하면서 보다 포괄적인 게놈 정보를 얻을 수 있어 환자의 CIN을 평가하기 위해 일반적으로 사용되는 FISH보다 CIN 검출이 더 정확하고 실용적입니다. NGS 기술을 기반으로 하는 새로운 검출 방법으로 Ultrasensitive Chromosomal Aneuploidy Detection(UCAD) 우리의 이전 연구에서. 환자의 말초 혈액에서 ctDNA의 CIN을 검출하기 위해 NGS 기반의 low-coverage whole-genome sequencing 기술을 채택하고, 악성(또는 재발) 위험도와 종양 부하 및 CIN의 정도를 결정하기 위해 생물정보학 분석을 수행했습니다. . 종양 환자의 보조 진단, 치료 효과 모니터링, 재발 및 전이 모니터링 및 예후 평가에 중요한 임상적 가치가 있습니다.

이 연구는 지속적인 동적 CIN이 종양 세포의 더 높은 수준의 유전적 다양성을 제공함으로써 체세포 복제 수 변경(SCNA)의 병렬 진화를 유도하고 약물 내성 클론의 출현을 촉진하는 종양 내 이질성과 관련이 있음을 제안합니다. ICI로 치료받은 환자의 약물 내성. 연구자들은 UCAD로 2차 치료 후 폐암 환자의 혈액에서 동적 CIN을 지속적으로 모니터링하여 새로운 분자 면역 저항 평가 지표를 수립하는 것을 목표로 했습니다. 또한, dynamic CIN의 검출 결과를 바탕으로 치료 중 환자의 종양 복제 진행과 ICI 내성 간의 상관관계를 분석하였다.