Niestabilność chromosomów jako zastępczy biomarker lekooporności w immunoterapii chorych na raka płuca (CINSBDRILCP)

Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) ukierunkowane na oś PD-1/PD-L1 charakteryzują się wyższym odsetkiem odpowiedzi i mniejszą częstością występowania działań niepożądanych w porównaniu z anty-CTLA4 i udowodniono, że mają one lepsze przeżycie w wielu różnych nowotworach złośliwych, co zostało zatwierdzony jako leczenie drugiego lub pierwszego rzutu rosnącej liczby nowotworów złośliwych, w tym raka płuc. Jak wynika z analizy retrospektywnej prowadzonej przez Roberto Ferrarę, chociaż skuteczność leczenia ICI jest oczywista w niedrobnokomórkowym raku płuca (NDRP), istnieją znaczne różnice w skuteczności i odpowiedzi na leczenie u różnych pacjentów. Dlatego ustalenie biomarkerów predykcyjnych dla immunoterapii jest kluczem do maksymalizacji efektu terapeutycznego i badania lekooporności. Według danych z badań klinicznych po immunoterapii istnieją trzy główne grupy: (1) ci, którzy początkowo reagują i nadal odpowiadają (osoby reagujące); (2) ci, którzy nigdy nie odpowiedzieli (pierwotny opór); (3) Ci, którzy początkowo reagują, ale ostatecznie rozwijają się do progresji choroby (oporność wtórna). Obecnie ekspresja PD-L1 jest jednym z najczęstszych biomarkerów immunoterapii, sama ekspresja PD-L1 nie pozwala dokładnie przewidzieć odpowiedzi na immunoterapię, ponieważ wielu pacjentów z wyższym PD-L1 nie reaguje na leczenie kliniczne, a wielu pacjentów z niższym PD-L1 reaguje lepiej. Chociaż obciążenie mutacją nowotworu (TMB ) stosowane jako biomarker w leczeniu NSCLC przez Opdivo może lepiej różnicować osoby, które odniosą korzyść w porównaniu z PD-L1, to jednak TMB jako biomarker do określenia kryteriów stosowania oporności na leczenie ICI jest również ograniczone ze względu na swój specyficzny mechanizm zaangażowany w regulację immunologiczną guza, a także wysoki koszt wykrywania TMB przy użyciu NGS do analizy sekwencjonowania całego egzomu.

Jako jedna z najbardziej widocznych i powszechnych cech guzów litych, niestabilność chromosomalna (CIN) przyspiesza rozwój oporności na leki przeciwnowotworowe, często prowadząc do niepowodzenia leczenia i nawrotu choroby, co ogranicza skuteczność większości obecnych metod leczenia. Wcześniejsze badania wykazały, że CIN sprzyja pojawianiu się oporności wielolekowej, zapewniając wyższy poziom różnorodności genetycznej, co prowadzi do oporności wielolekowej. W przypadku NSCLC naukowcy odkryli, że podwojenie genomu i utrzymujący się dynamiczny CIN były związane z heterogenicznością wewnątrz guza i doprowadziły do ​​równoległej ewolucji CDNA, w tym CDK4, FOXA1 i BCL11A. Warto zauważyć, że badanie wykazało spójność w zmienności poziomów mutacji, co wskazuje, że CIN w raku płuc częściej wybiera zdarzenia prowadzące niż inne procesy mutacji. CIN umożliwia komórkom wejście na kilka różnych trajektorii ewolucyjnych i dostosowanie się do presji selekcyjnej generowanej przez leczenie, która jest podstawą lekooporności. W oparciu o powyższe, CIN może stać się dokładniejszym i skuteczniejszym biomarkerem do badania mechanizmu lekooporności ICI w raku płuca. Technologia NGS może uzyskiwać bardziej kompleksowe informacje genomiczne przy jednoczesnym wykrywaniu redukcji kosztów, dzięki czemu wykrywanie CIN jest dokładniejsze i praktyczniejsze niż metoda FISH stosowana powszechnie do oceny CIN u pacjentów. Jako nową metodę wykrywania opartą na technologii NGS opracowano ultraczułe wykrywanie aneuploidii chromosomów (UCAD). w naszym poprzednim badaniu. W którym przyjęto technologię sekwencjonowania całego genomu o niskim zasięgu opartą na NGS do wykrywania CIN ctDNA we krwi obwodowej pacjentów oraz przeprowadzono analizę bioinformatyczną w celu określenia ryzyka złośliwości (lub nawrotu) oraz stopnia obciążenia nowotworem i CIN . Ma istotną wartość kliniczną w diagnostyce pomocniczej, monitorowaniu efektu terapeutycznego, monitorowaniu nawrotów i przerzutów oraz ocenie rokowania chorych na nowotwory.

Badanie to sugeruje, że ciągła dynamiczna CIN jest związana z heterogenicznością wewnątrz guza, która napędza równoległą ewolucję somatycznych zmian liczby kopii (SCNA) i promuje pojawianie się lekoopornych klonów, zapewniając wyższy poziom różnorodności genetycznej komórek nowotworowych, prowadząc w ten sposób do lekooporności u pacjentów leczonych ICI. Celem badaczy było ciągłe monitorowanie dynamicznego CIN we krwi pacjentów z rakiem płuc po leczeniu drugiego rzutu za pomocą UCAD w celu ustalenia nowego wskaźnika oceny molekularnej odporności immunologicznej. Ponadto korelację między ewolucją klonowania guza a opornością na ICI u pacjentów podczas leczenia analizowano na podstawie wyników wykrywania dynamicznego CIN.