ENB003 Plus Pembrolizumab 1b/2a 期实体瘤

纳入标准：

• 受试者必须满足以下与其肿瘤类型相关的所有入选标准才有资格参与研究：

恶性黑色素瘤

1. 组织病理学确诊为晚期、不可切除或转移性恶性黑色素瘤。

2. 受试者必须在使用抗 PD1/配体 1 (L1) 单克隆抗体 (mAb) 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1治疗进展的定义是满足以下所有标准：

   1. 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/L1 单克隆抗体。
   2. 根据 RECIST 1.1 版的定义，已证明在 PD-1/L1 后出现疾病进展 (PD)。 在没有快速临床进展的情况下，PD 的初始证据将在首次记录的 PD 之日起不少于 4 周内通过第二次评估进行确认。 1
   3. 在最后一剂抗 PD-1/L1 单克隆抗体给药后 12 周内，已记录到疾病进展。1

   我。 该决定由研究者做出。 一旦 PD 被确认，PD 文档的初始日期将被视为 PD 日期。

   胰腺癌

3. 组织学证实（先前获得的活检）转移性不可切除的胰腺癌，包括导管内乳头状粘液性肿瘤。
4. 接受过一种或多种胰腺癌治疗的受试者。

5. 如果受试者具有高微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 表型，则他们之前必须接受过抗 PD1 治疗并表现出 PD 或疾病稳定。

   卵巢癌

6. 经组织学证实诊断为高级别浆液性、高级别子宫内膜样癌或透明细胞卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

7. 复发性铂耐药疾病，定义为在最后一次接受铂类化疗后 6 个月（182 天）内或距离最近一次铂类化疗完成后超过 6 个月但不适合进一步铂类治疗的 PD。

   肉瘤

8. 组织学确诊为平滑肌肉瘤、低分化或去分化脂肪肉瘤、未分化多形性肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤或去分化或间叶性软骨肉瘤。
9. 所有病例都应在组织学上分类为中级或高级。 对于软组织肉瘤，根据 FNCLCC（Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer）分级系统，这相当于 2 级或 3 级。
10. 局部晚期/不可切除或转移性疾病不适合根治性手术切除。
11. 接受过至少 1 种晚期疾病的全身治疗。 对于被诊断患有不存在标准疗法的疾病的受试者（例如 去分化软骨肉瘤），这一要求被放弃。

12. 受试者可能已经接受过多达 3 线的针对晚期疾病的全身抗癌治疗。 以新辅助或辅助目的进行的全身治疗不被视为晚期疾病的治疗。

    所有科目

13. 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
14. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
15. 对于具有除恶性黑色素瘤、卵巢癌或胰腺癌以外的肿瘤类型且经组织学或细胞学证实的晚期或转移性实体瘤且在用至少一种已知可带来临床益处或不耐受的转移性疾病可用疗法治疗后出现 PD 的受试者治疗，或拒绝标准治疗。
16. 对于剂量递增阶段（A 部分），肿瘤脉管系统、基质和/或肿瘤细胞对 ETBR 呈阳性标记，如 IHC 染色 >25% 所确定。 不满足此标准的受试者可能会被纳入剂量扩展阶段（B 部分）。
17. 预期寿命 > 3 个月。
18. 所有受试者必须在筛选后 24 个月内获得存档的肿瘤组织活检样本，该样本适合执行 IHC 和生物标志物分析。
19. 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。

20. 女性受试者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    A。 不是育龄妇女 (WOCBP)，其中 WOCBP 定义为： i. 非手术绝育，即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术，或 ii. 非绝经后，定义为无其他医学原因的闭经 ≥ 2 年。

    注意：闭经时间 < 2 年且未通过手术绝育（即输卵管结扎、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）的女性只有在绝经后有记录的卵泡刺激素 (FSH) 值时才被视为不具有生育潜力范围。

    b. 同意从知情同意之日起并在最后一剂研究治疗后至少 150 天内遵循避孕指导的 WOCBP。

21. 男性受试者必须同意自知情同意之日起至最后一剂研究治疗药物后至少 120 天采取避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。
22. 根据 RECIST 1.1 版具有可测量的疾病，定义为至少一个可以通过 CT 扫描或 MRI 准确测量的病变。 根据研究者的评估，最小测量值必须≥10 毫米。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
23. 具有足够的器官功能，如下表所定义。 样本必须在研究治疗开始前 3 天内采集。

系统实验室值 血液学 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/µL 或 ≥1500/mm3 血小板 ≥100 000/µL 或 ≥100 000/mm3 血红蛋白 ≥90.0 g/L 或 ≥5.6 mmol/L1 肾肌酐或测量或计算的 2 肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl） ≤1.5 ×ULN 或 ≥30 mL/min 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 肝总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN 对于总胆红素胆红素水平 >1.5 × ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（对于有肝转移的受试者≤5 × ULN）

凝血 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，前提是 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内 ALT (SGPT) = 谷丙转氨酶（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶）； AST (SGOT) = 天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； GFR = 肾小球滤过率； ULN = 正常上限。

1 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注。

1. 2 肌酐清除率 (CrCl) 将由中心实验室使用 Cockcroft-Gault 方程计算。

24. 能够理解并遵守协议要求。

排除标准：

如果受试者满足以下任何排除标准，将被排除在外：

怀孕排除

1. 尿妊娠试验阳性的 WOCBP（例如 治疗前 72 小时内）。 如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验阴性。

2. 在研究的预计持续时间内，从知情同意之日到研究治疗药物最后一剂后 150 天（女性为研究治疗药物最后一剂后 150 天）和男性为研究治疗药物最后一剂药物治疗后 120 天，正在母乳喂养或预期怀孕或成为孩子的父亲.

   先前/伴随治疗

3. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物的治疗）并因 3 级或更高级别的免疫相关不良事件（irAE）而停止治疗。

4. 在治疗前 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。

   注意：由于先前的治疗，受试者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级严重程度或基线。 具有 ≤ 2 级神经病变的受试者可能符合研究者的判断。

   注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从手术的毒性和/或并发症中充分恢复，由研究者确定。

5. 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 受试者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，目前不需要皮质类固醇，并且从未患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周放疗）允许进行 1 周的清除。

6. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

   先前/同时进行的临床研究经验

7. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备。

   注意：已进入调查研究后续阶段的受试者可以参加，前提是在前一调查药物最后一次给药后 4 周。

   诊断评估

8. 在筛选时通过心电图 (ECG) 测量，男性平均 Fridericia 校正 QT 间期 (QTcF) >460 毫秒，女性 QTcF >480 毫秒。
9. 先天性长 QT 综合征、Brugada 综合征或不明原因的心源性猝死的家族史。
10. 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。

11. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

    注意：不排除接受过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌、原位宫颈癌）的受试者。

12. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗在研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
13. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥ 3 级）。
14. 对 ENB-003 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥ 3 级）
15. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
16. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
17. 有需要全身治疗的活动性感染。
18. 具有已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和/或乙型或丙型肝炎感染史或已知乙型肝炎抗原 (HBcAb) 或丙型肝炎抗体 (HCab) 阳性的受试者。
19. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或者参与不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
20. 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰受试者配合研究要求的能力。
21. 筛选前 ≤ 6 个月的心肌梗塞病史，或需要对危及生命的室性心律失常进行持续维持治疗的充血性心力衰竭病史。
22. 有肺动脉高压或肾血管性高血压病史

其他除外责任 23. 进行过同种异体组织/实体器官移植。 24. 以前曾参加过此协议 [ENB-003-101 (MK3475-951)]，即以前参加过 A 部分的受试者不能参加 B 部分。

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